论文摘要
第一部分5-HT2A及其信号转导SNPs与心境障碍的关联分析目的:探讨5-HT2A相关转导通路上G蛋白、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）相关基因SNPs与心境障碍关系,分析相关基因突变合并存在时是否增加心境障碍发病风险。方法:1.根据美国精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-Ⅳ）和《中国精神障碍分类方案及诊断标准（第三版）》（CCMD-3）有关心境障碍的诊断标准,选择符合有关双相或抑郁症诊断标准的汉族患者417例（其中抑郁症326例,双相障碍91例）,在相同地区范围内选择293名汉族健康对照;分别比较病例组基因型、等位基因分布差异,并与心境障碍进行关联分析。2.采用连接酶反应技术（LDR）,检测5-HT2Ars6311、GNB3rs5443、ADCY9rs2230739和PDE1Ars1549870等5-HT2A相关信号转导的5个SNPs的基因多态性。3.选用SPSS 11.5 for windows软件包进行数据处理。采用拟合优度卡方检验,分析基因型、等位基因频率是否符合Hardy-Weinderg平衡定律;病例和对照组的基因型和等位基因频度比较,比较采用X2检验;选用多元回归分析、关联比（odds ratio,OR）和95%的置信区间（confidence in teval,CI）评价患病风险;显著性水平为p=0.05。结果:1.5个SNPs位点的检测结果:对710个汉族人DNA样本的rs6311、rs5443、rs2230739、rs 2551638和rs1549870等5个SNPs位点的检测发现,rs6311、rs5443、rs2230739和rs1549870在汉族人群中存在多态性,而CREB1rs2551638则在汉族人中不存在多态性。2.病例组与对照组SNPs基因型频率和等位基因频率比较:417例心境障碍患者rs6311的TT、TC和CC三种基因型频率分别为0.316、0.494和0.19,其T等位基因频率为0.563,C等位基因频率为0.437;293名健康对照rs6311的TT、TC和CC三种基因型频率为0.433、0.430和0.137,其T等位基因频率为0.648,C等位基因频率为0.352;三种基因型分布存在显著性差异,病例组TI型明显减少,而CC型增多（x2=11.003,p=0.004）;病例组T等位基因频率降低,c等位基因频率增高（OR=1.434,95%CI=1.153～1.783;x2=10.523,p=0.001）。417例心境障碍患者rs5443的TT、TC和CC三种基因型频率为0.18、0.472和0.348,其T等位基因频率为0.416,C等位基因频率为0.584;293名健康对照rs5443的TT、TC和CC三种基因型频率为0.181、0.505和0.314,其T等位基因频率为0.433,C等位基因频率为0.567;两组基因型和等位基因比较差异均无显著性意义（p＞0.05）。415例心境障碍患者rs2230739的GG、GA、AA三种基因型频率分别为0.176、0.498和0.335,其G等位基因频率为0.42,A等位基因频率为0.58;293名对照组rs2230739的GG、GA、AA三种基因型频率分别为0.119、0.515和0.365,其G等位基因频率为0.377,A等位基因频率为0.632;两组基因型和等位基因比较差异均无显著性意义（p＞0.05）。408例心境障碍患者rs1549870的GG、GA、AA三种基因型频率分别为0.49、0.426和0.083,其G等位基因频率为0.703,A等位基因频率为0.297;291名对照组rs1549870的GG、GA、AA三种基因型频率分别为0.557、0.361和0.082,其G等位基因频率为0.737,A等位基因频率为0.263;两组基因型和等位基因比较差异均无显著性意义（p＞0.05）。3.不同亚型间SNPs基因型和等位基因分布比较:326例抑郁症患者中共有男134例,女192例,比较抑郁组与对照组比较发现,rs6311三种基因型分布存在组间显著性差异,抑郁症组TI型明显减少,而GG型增多（x2=6.460,p=0.04）,抑郁症组的T等位基因频率低于对照组,C等位基因频率则明显高于对照组（OR=1.360,95%CI 1.080～1.712;x2=6.865,p=0.009）;rs5443、rs2230739和rs1549870的基因型分布频率和等位基因频率则未见两组间存在明显差异（p＞0.05）。抑郁症组男性患者与女性患者4个SNPs基因型和等位基因分布比较,均未见明显组间差异（p＞0.05）。91例双相障碍患者与117健康对照比较发现,rs6311三种基因型分布存在组间显著性差异,双相组TT型明显减少,而GG型增多（x2=11.031,p=0.004、）;其他位点的基因型分布频率则未见两组间存在明显差异（p＞0.05）。双相组rs6311T等位基因频率低于对照组,C等位基因频率则明显高于对照组（OR=1.735,95%CI=1.168～2.578;X2=7.504,p=0.006）;其他SNPs的两组差异未见显著性意义（p＞0.05）。4.SNPs基因型与心境障碍的关联分析:将病例组与对照组rs6311、rs5443、rs2230739和rs1549870等4个SNPs的基因型进行关联分析发现,rs6311CC基因型患病的相对危险度为（OR=1.487,95%CI=0.983～2.249;x2=3.561,p=0.059）,TT基因型患病的相对危险度为（OR=1.659,95%CI=1.216～2.262;x2=10.287,p=0.001）。rs5443 TF、rs5443 TC、rs2230739AA、rs2230739GA、rs1549870 GG则均未见组间差异（p＞0.05）。采用logistic回归分析,4个SNPs各基因型心境障碍关系,结果发现rs6311的TT和TC基因型进入方程,回归系数为分别为-0.618和-0.161。5.rs6311与其他SNPs患病的联合风险:将rs6311各基因型与其他SNPs基因型的联合风险进行比较发现,rs6311的CC与rs5443TT或CC合并存在时,患病风险增加[（OR=4.838,95%CI=1.091～21.450;x2=5.237,p=0.022）或（OR=3.329,95%CI=1.703-6.510;x2=13.662,p=0.000）];rs6311的CC与rs2230739的GG合并时患病风险增加[（OR=3.375,95%CI=0.961～11.851,x2=4.046,p=0.044）];rs6311 CT与rs1549870 AG合并患病风险增加[（OR=1.645,95%CI=1.107～2.444,x2=6.313,p=0.013）]。结论:1.5-HT2Ars6311在汉族心境障碍患者存在C等位基因频率增高,T位基因频率降低现象,且C等位基因频率增高在抑郁和双相中普遍存在,rs6311C等位基因频率升高导致患病风险增加,提示rs6311可能是5-HT2A基因的高功能位点,建议将该位点作为心境障碍的标志性位点进一步研究。2.Gβ3的rs5443和ADCY9的rs2230739两个位点在汉族中均属高频位点,病例组与对照比较没有发现与心境障碍存在关联的证据,但当rs6311CC与rs5443TT或CC型,以及与rs2230739的GG合并存在时患病风险有明显增加趋势,提示Gβ3和ADCY9可能是心境障碍的微效基因之一。3.没有发现PDE1Ars1549870与心境障碍关联的直接证据。4.CREB1rs2551638位点在汉族患者中不存在多态性,无法依赖该位点推断CREB与心境障碍的关系。第二部分5-HT2A信号转导相关SNPs与抑郁症表型特征的关系目的:探讨5-HT2A信号传导通路的rs6311、rs5443、rs2230739、rs1549870等4个SNPs与抑郁症表型特征的关系,进一步论证这些SNPs与心境障碍的关系。方法:参照DSM-Ⅳ和CCMD-3对194例抑郁症患者临床症状,发作倾向和是否伴有精神病性症状进行分级评定,采用开放性临床治疗观察了194抑郁症患者对SSRIS的疗效,并对174例进行了为期1年以上的随访,观察其长期疗效;采用最优尺度检验分析SNPs基因型抑郁症表型特征与疗效的关系。结果1.四个位点与基本症状的关系:四个SNPs基因型与基本症状的多重对应分析图显示:rs6311CC、rs5443CC与rs1549870GG与兴趣减少（基本症状2）在一个区域内,相对距离较近,其中rs5443CC与rs1549870GG距离最为接近;rs5443CT、rs1549870AG、rs2230739AG在一个区内,距离相对较近,没有发现与心境低落或可疑心境低落相关的基因型存在。2.4个位点与附加症状的关系:4个SNPS基因型与附加症状的多重对应分析图显示:rs6311CC与自杀观念及行为在同一单位阵内,与自杀观念距离最近,rs6311TT则与无自杀者同在同一单位阵,且相距紧密;rs6311CC还与失眠症状、认识症状在一个单位阵内,rs5443CT,rs1549870AG与疲劳症状群在同一单位阵。3.其他临床特征的关系:4个SNPS基因型与其他临床特征的多重对应分析图显示:rs6311CC与伴有精神病性症状和多次复发同在一个单位阵内,rs6311TT和少复发同在一个单位阵内;rs1549870GG与不伴精神症状同在一个单位阵内,距离较近。4.4个位点与SSRI类疗效及长期疗效的关系:rs5443、rs2230739和SSRI疗效有关,其回归系数分别为0.181和0.283;rs2230739和长期疗效有关,其回归系数为0.400。结论:1.据本研究发现rs6311CC型与抑郁症的部分症状包括兴趣减少、自杀、失眠、精神病性症状和复发倾向关系密切,推测rs6311可能是5-HT2A的功能位点,建议进一步探讨5-HT2Ars6311T/C多态性是否属于抑郁症的生物学内表型。2.Gβ3rs5443TT和ACDY9rs2230739GG患者对SSRI类的短期疗效相对较好,Gβ3和ACDY9可能是不同患者SSRIs疗效差异的分子遗传学基础。3.ACDY9rs2230739GG型长期抗抑郁治疗效果较好,推测ACDY9rs2230739基因多态性可能是个体间长期疗效差异的生物学基础。
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