刘克李平松
（扬州大学临床医学院<江苏省苏北人民医院>整形美容中心江苏扬州225001）
【摘要】目前对婴幼儿血管瘤尚缺乏有效的治疗方法，在于对血管瘤发病机制的认识不够彻底。为了更有效彻底的治疗该疾病，有必要开发研究新的血管瘤动物模型，以期阐明血管瘤发生、发展及消退的确切机制，为血管瘤的预防、诊断和治疗开辟新思路。本文回顾分析已发表的相关文献，阐述了血管瘤发生、发展及消退机制的研究进展，并对其研究趋势进行了展望。
【关键词】婴幼儿；血管瘤；发病机制；进展
【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）14-0018-02
Theresearchprogressofthepathogenesisofinfantilehemangioma
LiuKe,LiPingsong.ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity(NorthernJiangsuPeople'sHospital),JiangsuProvince,Yangzhou225001,China
【Abstract】Atpresent,thetreatmentofinfantilehemangiomaislackofeffectivemethod,thereasonisthatnotenoughunderstandingofthepathogenesisofhemangiomathoroughly.Inordertomoreeffectivetreatmentforthedisease,itisnecessarytodevelopnewaneurysmanimalmodelresearch,inordertoclarifyhemangiomaoccurrence,development,andresolvetheexactmechanism,prevention,diagnosis,andtreatmentofhemangiomainnewideas.Occurrence,development,thisarticleexpoundsthehemangiomaandretreatmechanismresearchprogress,andtheresearchtrendsareprospected.
【Keywords】Infantsandyoungchildren;Hemangioma;Thepathogenesisof;Progress
婴幼儿血管瘤属于良性肿瘤的一种，据报道[1]，其发病率高达3%～5%，男患儿与女患儿的患病比例为1：3～5，表现为血管内皮细胞异常增殖、大量血管增生为主要病理学特征的血管病变。血管瘤可发生于身体各处，尤以头面部多见，也可见于内脏。虽然部分个体的血管瘤可以自行消退，但生长在特殊部位及未自行消退的血管瘤仍具有一定的危险性。
1.内在因素
从目前的研究来看[2]，已经提出作为增殖期内皮细胞出现的相关来源包括：血管内皮祖细胞、血管瘤干细胞、胎盘和成血管细胞等等。还有一部分与血管瘤的消退过程有关，也一起讨论。
1.1血管瘤内皮祖细胞
有学者认为，婴幼儿血管瘤血管生长的本质就是内皮祖细胞（hemangiomaendothelialprogenitorcells，HemEPCs）的增殖。有研究人员利用X染色体连锁雄激素受体基因多态性分析，发现血管瘤内皮细胞与非上皮细胞不同，其具有克隆性，由同一“祖先细胞”扩增而来[3]。同时，有学者通过对从血管瘤组织中提取的RNA进行逆转录分析，证实其中存在mRNA编码的CD133-2，这是一种干细胞特异性表面标志抗原，然而它只存在于增殖期血管瘤组织中[4]。通过分析发现，在大部分血管瘤患者存在共同表达CD133和CD34（一种干细胞表面标志抗原）的HemEPCs，但在静脉畸形和淋巴管畸形组织中，则未发现这种细胞。
1.2血管瘤干细胞
血管瘤干细胞（hemangiomastemcells,Hem-SCs）是一种全能性的干细胞。有学者从增生期的血管瘤组织中筛选出CD133（干细胞的特异性标志抗原）阳性的细胞，因其具有向多种细胞分化的能力，故将其定义为血管瘤干细（HemSCs）。麦华明等[5]将分离培养的Hem-SCs植入裸鼠皮下，在裸鼠体内HemSCs能分化成内皮细胞，HemSCs表面表达CD31，将这些CD31阳性细胞重新注射入第2受体裸鼠能再次形成并出现新生毛细血管现象，新形成的血管组织能够表达葡萄糖转运蛋白-1（glucosetransporter-1,GLUT-1）和Merosin（婴幼儿血管瘤的免疫诊断标志物），该实验过程充分说明了HemSCs潜在的血管生成能力。
1.3胎盘
葡萄糖转运蛋白-1(Glucosetransporter-1，GLUT-1)作为葡萄糖的转运载体，通常只表达于具有血液-组织屏障功能的微血管上皮。研究发现GLUT-1在血管瘤组织中高度表达，而在血管畸形组织中则不表达。有学者发现，在血管瘤组织中均能提取到胎盘绒毛内皮细胞特异表达的表面标志物：FcRγII（FcrecptorγII,FcRγII，又称CD32）、LewisY抗原(LewisYantigen,LeY)、分层蛋白（merosin），而这些标志物在正常血管内皮细胞中不表达，目前认为有两种可能[10]：血管瘤是入侵的血管形成细胞在皮肤及皮下组织的间质中向胎盘微血管表型不规则分化的结果。另外一种可能是：血管瘤来源于意外脱落后增殖分化的胎盘细胞。
1.4成血管细胞
有学者提出，血管瘤组织可能是由胚胎发育中残留的成血管细胞发育而来的。血管瘤组织内细胞具有不均一性，同时，血管瘤组织内部具有各种不同的抗原成分，说明血管瘤组织可能来源于具有多项分化潜能的某种祖细胞。
1.5周细胞
多数学者认为，在消退期出现的脂肪细胞并不完全来源于能分化为血管内皮细胞的血管瘤干细胞。有研究人员从血管瘤组织中分离获得了间充质干细胞（Mesenchymalstemcells，MSCs），发现MSCs具有自我更新的能力，能通过特定诱导条件分化成多种间质细胞系。周细胞（Hemangioma-derivedpericytes，Hem-PCs）具有MSCs的典型生物学特征，并且通过免疫组化染色显示周细胞也表达MSCs的标志物CD90等[6]。
1.6肥大细胞
新生血管和肥大细胞（mastcell）有密切关系，在很多器官的结缔组织邻近微血管处均发现有肥大细胞。血管瘤增殖期间，肥大细胞的数量明显增多，有研究表明肥大细胞增多可能通过释放VEGF、成纤维细胞生长因子bFGF-2等途径刺激内皮细胞增殖分化。
2.外在因素
2.1雌激素水平
血管瘤患儿增生期血清雌激素水平明显升高。有学者测定，正常外周血清、血管畸形外周血清与血管瘤外周血清三者间雌激素水平依次增高。动物试验则验证了雌激素在血管瘤生长中的促进作用,通过促进血管内皮细胞增殖分化，从而促进生成毛细血管样组织。
2.2VEGF和bFGF
血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）与碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgrowthfactor,bFGF）是与毛细血管形成密切相关的两种因子。VEGF是一种糖基化分泌性多肽因子，具有促进血管内皮细胞分裂，诱导血管形成等作用。bFGF则是一种多肽生长因子，它能诱导中胚层的分化，刺激内皮细胞分裂增殖。研究人员检测发现VEGF与bFGF的mRNA在血管瘤增殖期样本中的表达明显高于正常组织和血管瘤消退期[6]。
2.3端粒体逆转录酶
TERT是细胞内依赖RICA的DNA聚合酶，在细胞分裂过程中，为端粒末端不断合成DNA。TERT常在肿瘤细胞、生殖细胞及干细胞等具有强大分裂能力的细胞中呈现高度表达，促进组织细胞不断合成，而在成熟体细胞中则很少表达。
2.4缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)
在血管瘤增殖期组织中，可检测出明显增高的HIF-1α(hypoxiainduciblefactor-1α,HIF-1α)，而消退期的表达则明显降低。由此推测血管瘤组织内可能存在着缺氧微环境，诱导HIF-1α产生，从而促进血管内皮细胞活跃增殖。目前认为血管瘤组织中HIF-1α表达上调的机制，是因为血管瘤内皮细胞大量增殖却未形成完整的毛细血管管腔，引起局部组织缺氧，进而诱导其表达上调。缺氧的局部微环境导致一些反应性的细胞因子的表达上调[7]。
2.5iNOS
iNOS是诱导型一氧化氮合酶，在静息的细胞内极低表达，而在病理状态下才出现过度表达，可诱导血管内皮细胞生长因子的表达。
3.展望
目前，血管瘤的治疗方法]有皮质类固醇激素、普萘洛尔疗法、注射疗法、激光治疗以及外科手术等等。靶向治疗将是临床药物治疗的新方向，但是必须明确血管瘤病理形成的细胞和分子基础，靶向治疗才有可能成为现实。血管瘤的增殖过程，是在一个低氧、高雌激素、缺氧的微环境中，相关因子表达上调，同时在多种生长因子(如VEGF、bFGF等)的参与下，部分“原始细胞”的异常增殖、分化，从而刺激新生微血管增殖及血管瘤组织生成的过程。因此，对上述两方面的各种因素进行综合性分析研究，是大有裨益的。
【参考文献】
[1]王琳,米双利,陈杰等.孕期暴露因素与新生儿血管瘤发生的关联性研究[J].中国药物警戒,2012,9(3):140-143.
[2]JanmohamedSR,deWaard-vanderSpekFB,MadernGC,deLaatPC,HopWC,OranjeAP.Scoringtheproliferativeactivityofhemangiomaofinfancy:theHemangiomaActivityScore(HAS).ClinExpDermatol.2011;36:715-723.
[3]madjaDM,MullikenJB,BischoffJ.E-selectinmediatesstemcelladhesionandformationofbloodvesselsinamurinemodelofinfantilehemangioma.AmJPathol.2012;181(6):2239-2247.
[4]赵哲媛，郭亮，周细胞参与婴幼儿血管瘤消退机制的研究进展［J］．组织工程与重建外科杂志，2014，4(10):222-224．
[5]S麦华明.婴幼儿血管瘤干细胞研究进展［J］.中国口腔颌面外科杂志，2010，8（5）:473-478.
[6]SmadjaDM,GuerinCL,BoscoloE,etal.α6-IntegrinisRequiredfortheAdhesionandVasculogenicPotentialofHemangiomaStemCells.StemCells.2014;31(3):684-693.
[7]郑家伟，张凌，陈正岗，婴幼儿血管瘤的诊断与治疗［J］．中国口腔颌面外科杂志，2015，4(13):289-296.