论文摘要
眼部药物传递系统作为控制释放领域的重要分支备受人们的关注。眼睛的有效保护机制与高度敏感性使大部分药物的使用受到限制,促使人们探索开发安全合理的给药系统,给眼部给药剂型的研究带来极大的挑战。本文以氟比洛芬为模型药物,设计了两种眼用制剂一氟比洛芬滴眼液及温敏型眼用凝胶。并对其进行了体内外研究及评价,主要内容如下:1、建立了紫外分光光度法用于氟比洛芬的处方前研究。氟比洛芬在水相中的溶解度及表观油水分配系数均与水相的pH值有关,pH值越大,其溶解度越大,表观油水分配系数越小。建立了氟比洛芬滴眼液及温敏型眼用凝胶的主药及防腐剂的含量测定,有关物质检查、体外释药及离体角膜透过体外分析方法,经方法学考察,简便、快速、准确可靠。2、参照《美国药典》,并结合《中国药典》对滴眼剂的要求制备了氟比洛芬滴眼液。以相转变温度和离体角膜透过性为指标对氟比洛芬温敏凝胶处方进行了筛选。泊洛沙姆407溶液的可逆胶凝行为呈现强烈的浓度依赖性,单独使用无法获得理想的胶凝温度。P188可调节相转变温度。体温敏感凝胶经泪液稀释后,相变温度升高。建立了泪液稀释后相变温度与泊洛沙姆浓度的拟和方程,T=-2.12C407+1.58 C188-0.086 C1882+75.36。以离体角膜为渗透膜,采用体外实验方法考察渗透促进剂对氟比洛芬角膜透过性的影响,并对渗透促进剂的刺激性进行了评价。其体外角膜透过行为符合零级动力学。无渗透促进剂时,市售氟比洛芬钠滴眼液、自制氟比洛芬滴眼液、温敏型凝胶的表观渗透系（Papp）分别为9.4±0.85、8.36±1.24、6.0±0.98(×10-5cm·S-1)。2%羟丙基—β—环糊精（Hp-β-CD）使氟比洛芬温敏型凝胶的表观渗透系数（Papp）提高为10.53±1.99(×10-5cm·S-1),0.5%EDTA未能显著增加其Papp。3、对氟比洛芬眼部给药传递系统的主要制剂学性质进行了考察,如凝胶的体外溶蚀和释药,粘度,稳定性和刺激性。根据眼部用药的体内特征,采用无膜溶出模型,同时考察凝胶的溶蚀及药物释放行为。泊洛沙姆凝胶中药物的释放受溶蚀控制,且二者均遵循零级动力学过程。振荡频率和释放面积增加能够增加凝胶溶蚀与药物释放速率。热压灭菌对溶蚀和释放无影响。对氟比洛芬滴眼液和体温敏感眼用凝胶进行稳定性和刺激性考察,各项指标符合要求,未见刺激性反应,符合眼用制剂的要求。4、采用滤纸片法采集泪液,HPLC法测定泪液中药物的浓度。测定局部给药后泪液中药物的消除动力学。体温敏感眼用凝胶的泪液中药物浓度明显高于普通滴眼液,体温敏感眼用凝胶的泪液药物浓度—时间曲线下面积（AUC）增至市售制剂的4.67倍,平均滞留时间是市售制剂的3.09倍。展现出良好的眼部应用前景。