希罗达临床应用相关研究 ——一、胸腺嘧啶磷酸化酶（TP酶）、二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）在乳腺癌组织和癌旁正常乳腺组织中的表达水平 二、血浆、乳腺癌组织及癌旁正常乳腺组织中希罗达/5-Fu浓度测定 三、中国汉族乳腺癌患者DPYD基因多态性研究

论文摘要

【背景和目的】5-Fu首先合成于40余年前，一直应用于乳腺癌、卵巢癌等，其常规剂量为1500mg／m2。静脉推注5—Fu会出现各种不良反应，发生机理已被阐明。希罗达（卡培他滨）为5—Fu的氨基甲酸酯形式，利用生物酶的独特分布高度选择性杀伤肿瘤细胞。希罗达进入体内后通过三步酶联反应转化为5-Fu（见图1）。DPD酶为5-Fu代谢途径的限速酶，体内80％以上5-Fu经其代谢（见图2）。个体间DPD酶的活性差异很大。DPD酶由DPYD基因编码，DPYD碱基突变与不良反应相关。【研究对象与方法】分为三部分：采用ELISA方法测定TP酶／DPD酶活性；利用HPLC技术检测患者血液中、乳腺癌组织中以及癌旁正常乳腺组织中的5-Fu和卡培他滨的浓度；最后利用分子生物学技术对DPYD基因进行测序分析。【结果】1．TP酶在乳腺癌组织和癌旁正常乳腺组织中表达水平具有统计学差异；DPD酶不具有统计学差异。2．5-Fu及Capetitabine在乳腺癌组织和癌旁正常乳腺组织中浓度分布规律不明显。3．DPYD*5的A1627G突变位点的分析结果为：7G，31R，45A，11N；DPYD*9的T85C突变位点的分析结果为：74T，18Y，1N，1C。【结论】ER、PR与发生不良反应相关。TP酶在乳腺癌组织中高表达，在癌旁正常乳腺组织中低表达，希罗达对TP酶在组织中的含量没有显著影响；DPD酶的高低可以指导患者的临床用药。在P=0.10的水平上5-Fu浓度分布具有统计学差异。Capecitabine不具有。DPYD与个体间药物浓度及发生不良反应相关，但需进一步深入研究。

论文目录

• 缩略语表
• 中文摘要
• Abstract
• 第一部分:乳腺癌组织和癌旁正常乳腺组织中胸腺嘧啶磷酸化酶（TP酶）和二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）浓度测定
• 标本采集与制备
• 总蛋白浓度测定
• 1.建立总蛋白浓度定量分析方法
• 2.乳腺癌组织和癌旁正常乳腺组织中总蛋白浓度测定结果
• 胸腺嘧啶磷酸化酶（TP酶）表达量的分析测定
• 1.建立胸腺啥陡磷酸化酶（TP酶）定量分析方法
• 2.乳腺癌组织和癌旁正常乳腺组织中TP酶浓度测定结果
• 二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）表达量的分析测定
• 1.建立二氢啥咙脱氢酶（DPD酶）定量分析方法
• 2.乳腺癌组织和癌旁正常乳腺组织中DPD酶浓度测定结果
• 第二部分:应用高效液相色谱测定5-Fu和卡培他摈在血浆、乳腺癌组织及癌旁组织中含量
• 一.5-Fu在血浆、乳腺癌组织及癌旁组织中定量分析
• 1.建立5-FuHPLC定量分析方法
• 2.HPLC法测定5-Fu结果
• 二.立体选择性高效液相色谱法测定人血浆中/乳腺癌组织中/癌旁正常乳腺组织中卡培他滨浓度
• 1.建立CapecitabineHPLC定量分析方法
• 2.HPLC法测定Capecitabine结果
• 第三部分:96名中国汉族乳腺癌患者DPYD基因多态性分析
• 一.建立二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）编码基因DPYD测序方法
• 二.二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）编码基因DPYD测序结果
• 讨论
• 综述《男性乳腺癌高危因素》
• 致谢!