2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺衍生物:合成及抗癌活性研究

2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺衍生物:合成及抗癌活性研究

论文摘要

以丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)为靶点的抗癌治疗策略,将癌细胞的能量代谢从有氧糖酵解转向氧化磷酸化并诱导凋亡,是一种选择性杀死癌细胞的治疗方法。此外,乳腺癌耐药蛋白(BCRP)介导的多药耐药(MDR)不仅与体外癌细胞对化疗药物的耐药有关,而且出现在临床肿瘤中,影响化疗的效果。本课题围绕2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺衍生物这一类PDK抑制剂的抗癌活性及其作为BCRP介导的MDR逆转剂来展开研究,主要进行了如下工作:设计并合成了43个N-苯基-2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺的苯胺衍生物,并对其进行体外抗癌活性研究。构效关系分析显示:对位取代,体积较大,拉电子能力较强的疏水取代基有利于抗癌活性的提高。最终得到活性最好的化合物N-(3-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)-3-氯-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺(化合物17.27,IC50=5.39μM,H460),将用于进一步的研究。合成了11个N-(3-芳基苯基)二氯乙酰胺类化合物。发现它们与2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺衍生物都可以显著提高BCRP过度表达的耐药细胞株对抗癌药物的敏感性。化合物17.11与化合物26.5是活性最好的2个化合物。它们具有广谱的BCRP底物适用性,适用于野生型与突变型BCRP介导的MDR,逆转效果与阳性对照物霉菌毒素C(FTC)相当。初步的机理研究表明,它们对P-gp或MRP7介导的MDR几乎没有逆转作用,是BCRP的特异性抑制剂。在免疫印迹实验中,它们不影响BCRP蛋白的表达水平。在[3H]-米托蒽醌堆积实验结果中,它们增加米托蒽醌在耐药细胞内的堆积。在体内实验中,它们能有效的逆转BCRP过度表达的H460/MX20异种移植肿瘤模型对阿霉素的耐药,并抑制裸鼠肿瘤的生长。设计并合成了6个苯亚砜化合物的衍生物用于抗癌活性研究。初步的构效关系分析显示,亚磺酰基与硝基对化合物的抗癌活性具有关键作用,卤原子的变换对化合物的抗癌活性影响不大。优化得到的2-氯-4-硝基-1-(三氟甲基亚磺酰基)苯(化合物29.1)对测试的19种癌细胞株具有广谱抑制活性,抗癌活性在1000nM附近。其中,K562细胞株的IC50值为89nM。化合物29.1与H460癌细胞株作用,能使之凋亡、坏死。单核细胞增殖实验显示,化合物29.1浓度在0.12μM以下对单核细胞的增殖无明显影响。免疫印迹实验显示,化合物29.1能使CEM-SS细胞株Caspase-9蛋白的表达水平下降,化合物可能通过其他机理而不是Caspase-9诱导细胞凋亡。

论文目录

  • 摘要
  • Abstract
  • 主要符号对照表
  • 第1章 引言
  • 1.1 前言
  • 1.2 丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)为靶点的抗肿瘤研究
  • 1.2.1 癌细胞的能量代谢重编程
  • 1.2.2 丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)
  • 1.2.3 PDK 抑制剂的抗癌研究进展
  • 1.3 乳腺癌耐药蛋白(BCRP)与肿瘤多药耐药(MDR)
  • 1.3.1 BCRP 的结构与功能
  • 1.3.2 BCRP 与肿瘤 MDR
  • 1.3.3 BCRP 抑制剂作为肿瘤 MDR 的调节剂
  • 1.4 博士论文的提出
  • 1.5 博士论文的主要内容
  • 第2章 2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺衍生物的合成、抗癌活性
  • 2.1 本章引论
  • 2.2 2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺衍生物的前期探索
  • 2.3 结果与讨论
  • 2.3.1 2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺衍生物的合成
  • 2.3.2 抗癌活性筛选及构效关系分析
  • 2.4 本章小结
  • 2.5 实验部分
  • 2.5.1 MTT 法测试待测化合物的 IC50值
  • 2.5.2 仪器和试剂
  • 2.5.3 化学合成与表征
  • 第3章 BCRP 介导的多药耐药逆转剂:合成及活性研究
  • 3.1 本章引论
  • 3.2 结果与讨论
  • 3.2.1 待测化合物的合成
  • 3.2.2 待测化合物的细胞毒性测试
  • 3.2.3 待测化合物对 BCRP 介导的癌细胞 MDR 的逆转效果
  • 3.2.4 活性化合物对 BCRP 介导的 MDR 的逆转作用机理研究
  • 3.2.5 活性化合物在体内实验中对 BCRP 介导的 MDR 的逆转作用
  • 3.3 本章小结
  • 3.4 实验部分
  • 3.4.1 生物活性实验部分
  • 3.4.2 仪器和试剂
  • 3.4.3 化学合成与表征
  • 第4章 苯亚砜化合物的合成及抗癌活性研究
  • 4.1 本章引论
  • 4.2 结果与讨论
  • 4.2.1 苯亚砜化合物及其衍生物的合成
  • 4.2.2 苯亚砜化合物的抗癌活性研究及构效关系分析
  • 4.2.3 苯亚砜化合物的其他生物活性及抗癌机理研究
  • 4.3 本章小结
  • 4.4 实验部分
  • 4.4.1 生物活性实验部分
  • 4.4.2 仪器和试剂
  • 4.4.3 化学合成与表征
  • 第5章 结论
  • 参考文献
  • 致谢
  • 附录A 结构索引
  • 附录B 图表索引
  • 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果
  • 相关论文文献

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