论文摘要
【目的和意义】本研究旨在观察普伐他汀在预防动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）形成过程中对p38 MAPK、IFN-gamma（γ）/STAT1及IL-6/STAT3信号传导通路的影响,研究结果将为普伐他汀干预动脉粥样硬化提供新的途径,为防治动脉粥样硬化提供更有临床价值的信息。【实验方法】1.采用含1.25%（wt/wt）胆固醇的饲料喂养8周龄apoE-/-小鼠诱导AS模型,同时普伐他汀灌胃（80mg kg-1）干预,8周后,处死小鼠,收集血清,分离主动脉,根部用于组织形态学分析,胸腹主动脉用于mRNA和蛋白分析。2、采用生化法测定血清内TC和LDL-C变化。3、主动脉根用做石蜡切片,HE染色后,检测AS的面积和炎症反应程度。4、real-time PCR法检测胸腹主动脉内IFN-γ和TNF-α的mRNA水平。5、采用酶联免疫吸附实验（ELISA）法检测血清内IL-6、IFN-γ、TNF-α和ox-LDL含量,以及胸腹主动脉内IL-6、IFN-γ、TNF-α的含量。6、检测胸腹主动脉内MDA和GSH的含量,检测胸腹主动脉内SOD、GSH-Px、CAT、GST的活性。7、采用Western-Blot法检测胸腹主动脉内3-nitrotyrosine、iNOS、p38 MAPK、p-p38-MAPK、p53、STAT1、pSTAT1、STAT3、pSTAT3、IRF-1、SOCS1蛋白表达的水平。【结果】1、动脉粥样硬化小鼠AS病变的相对面积（30.84﹪）显著高于空白对照组（4.62﹪）（P <0.05）,普伐他汀干预小鼠AS病变的相对面积（7.91﹪）显著低于动脉粥样硬化小鼠（P <0.05）。2、动脉粥样硬化小鼠血清内TC（26.59±7.25 mmol/L）和LDL-C（21.76±6.29 mmol/L）的含量显著升高（P<0.05）,普伐他汀干预后血清内TC（21.62±12.78 mmol/L）和LDL-C（17.45±11.08 mmol/L）的含量与动脉粥样硬化小鼠比较差异无统计学意义。3、动脉粥样硬化小鼠血清内氧化产物ox-LDL和炎症因子IL-6、IFN-γ、TNF-α的含量显著升高（P <0.01）,普伐他汀可显著逐渐减少小鼠血清内ox-LDL（P <0.05）和IL-6（P <0.01）、IFN-γ（P <0.01）、TNF-α（P <0.01）的含量。4、动脉粥样硬化小鼠主动脉AS病变内IFN-γ和TNF-α的mRNA水平显著升高（P <0.05）,普伐他汀干预后可显著降低主动脉内IFN-γ和TNF-α的mRNA水平（P <0.05）。5、动脉粥样硬化小鼠主动脉内IL-6、IFN-γ、TNF-α的含量显著升高（P <0.01）,普伐他汀可显著降低主动脉内IL-6 （P <0.01）、IFN-γ（P <0.01）、TNF-α（P <0.05）的含量。6、动脉粥样硬化小鼠主动脉内MDA的含量显著增加（P <0.01）,GSH含量和SOD、CAT、GST、GSH-Px的活性显著降低（P <0.01）,普伐他汀干预后可显著降低主动脉内MDA的含量（P <0.01）,显著增加GSH含量（P <0.01）和SOD（P <0.01）、CAT（P<0.01）、GST（P <0.01）、GSH-Px（P <0.05）的活性。7、动脉粥样硬化小鼠主动脉内3-nitrotyrosine、iNOS的表达显著增加,普伐他汀干预后可显著减少主动脉内3-nitrotyrosine、iNOS的表达。8、动脉粥样硬化小鼠氧化应激诱导的p38 MAPK信号通路的活性因子p-p38 MAPK及该通路的下游因子p53的表达显著增加,普伐他汀干预后可显著降低主动脉内p-p38 MAPK及p53的表达。9、动脉粥样硬化小鼠主动脉内IFN-γ/STAT1和IL-6/STAT3信号传导通路的活性因子pSTAT1和pSTAT3的表达增加,普伐他汀干预后显著降低主动脉内pSTAT1和pSTAT3的表达。10、动脉粥样硬化小鼠主动脉内IFN-γ/STAT1和IL-6/STAT3信号传导通路的抑制因子SOCS1的表达显著降低,普伐他汀干预后显著增强主动脉SOCS1的表达。【结论】1、普伐他汀可预防高胆固醇饮食诱导的apoE-/-小鼠AS。2、AS时血清胆固醇含量增高,普伐他汀没有降低apoE-/-小鼠血清胆固醇的作用,普伐他汀预防apoE-/-小鼠AS的效应不依赖其降胆固醇作用。3、AS时氧化还原系统失平衡和炎症反应增强,普伐他汀通过减轻氧化应激、硝基化应激、炎症反应预防AS。4、AS时p38 MAPK信号传导通路可被激活,普伐他汀有通过调节p38 MAPK信号传导通路预防AS的作用。5、AS时IFN-γ/STAT1信号传导通路可被激活,普伐他汀有调节IFN-γ/STAT1信号传导通路预防AS的作用。6、AS时IL-6/STAT3信号传导通路可被激活,普伐他汀有调节IL-6/STAT3信号传导通路预防AS的作用。