基于结构的细胞色素P450 CYP26酶抑制剂的设计

论文题目: 基于结构的细胞色素P450 CYP26酶抑制剂的设计

论文类型: 硕士论文

论文专业: 药物化学

作者: 林斌

导师: 程卯生

关键词: 细胞色素,药物设计,同源模建,虚拟筛选

文献来源: 沈阳药科大学

发表年度: 2005

论文摘要: 本论文简述了细胞色素P450 CYP26酶抑制剂的抗癌机理和发展概况，简要介绍了现代药物设计的基本原理和策略，运用蛋白质结构预测中同源模建和反向折叠的方法，模建了细胞色素P450 CYP26酶的三维结构，经过比较，采用同源模建方法所得的酶的三维结构用于下一步的虚拟筛选。在虚拟筛选过程中，分别依次使用分子对接软件DOCK、FlexX和GOLD筛选SPECS数据库，按照对接软件所用的评价函数所给的结果排序，得到了靠前的100个化合物，可能具有较好的P450 CYP26酶抑制活性。在对这些化合物和酶的相互作用情况经过进一步的视觉观察以及进行合成的可行性评价后，选择了其中的32个从荷兰SPECS公司购得。生物活性测试表明，其中的10个化合物在细胞水平上有非常好的抑制作用。目前正在进一步研究其抗癌活性，从中确定先导化合物，再进一步开展结构优化研究工作。这些都为寻找新型P450 CYP26酶抑制剂奠定了基础。本文首次采用同源模建的方法模建了P450 CYP26酶的三维结构，具有创新性。

论文目录:

中文摘要

ABSTRACT

第1章 前言

1.1 维生素甲类化合物的研究背景

1.1.1 维生素甲类化合物的研究历史

1.1.2 维生素甲类化合物的化学结构与生物活性的关系

1.1.3 维生素甲类化合物对肿瘤的预防及治疗作用

1.2 维生素甲类化合物的抗癌机理

1.2.1 维生素甲类化合物对基因表达的调控

1.2.2 维生素甲类化合物对免疫功能的影响

1.3 细胞色素P450酶抑制剂的研究进展

1.3.1 细胞色素P450酶在ATRA代谢中的作用

1.3.2 CYP26A1在ATRA代谢过程中的作用

1.3.3 ATRA-4-羟基化酶抑制剂的早期研究

1.3.4 新的全反式维甲酸细胞色素P450-4-羟基抑制剂

1.4 总结和展望

第2章 蛋白质结构预测和计算机辅助药物设计

2.1 蛋白质结构预测

2.1.1 同源模建法

2.1.2 反向折叠法

2.1.3 从头预测法

2.2 计算机辅助药物设计

2.2.1 基于配体的间接药物设计方法

2.2.2 基于受体的直接药物设计方法

2.2.3 计算组合化学方法

2.3 总结和展望

第3章 基于P450 CYP26酶的结构的药物设计

3.1 P450 CYP26酶的模建

3.1.1 P450 CYP26酶的序列

3.1.2 反向折叠法模建P450 CYP26酶的三维结构

3.1.3 同源模建法模建P450 CYP26酶的三维结构

3.1.4 模型的优化

3.1.5 模型的评价和选择

3.2 基于P450 CYP26酶的结构的虚拟筛选

3.2.1 数据库的选择和构建

3.2.2 活性位点的确定和验证

3.2.3 第一轮筛选：Dock 4.0

3.2.4 第二轮筛选：FlexX

3.2.5 第三轮筛选：GOLD

3.3 化合物的选择和确定

3.4生物活性测训

第4章 结果与讨论

4.1 P450 CYP26酶的三维结构

4.2 DOCK的参数设置

4.3 结果的一致性评价

4.4 生物测试结果

4.4.1 抑制剂的初筛

4.4.2 MTT活细胞检测

4.5 化合物和P450 CYP26酶可能的作用方式

第5章 结论

参考文献

致谢

发布时间: 2006-12-14

参考文献

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