替罗非班在急性心肌梗死急诊介入治疗中对冠状动脉血流和内皮细胞功能的影响

论文摘要

背景冠状动脉内急性血栓形成是急性心肌梗死（AMI）的主要原因,急诊冠脉介入（PCI）对急性心肌梗死是主要治疗手段,但在介入治疗过程中,冠脉内大量血栓形成常常是AMI急诊介入治疗过程中较为棘手的问题,且手术中微小的血栓形成或斑块脱落会导致远端血管栓塞。同时在PCI治疗中氧化应激和炎症反应及手术机械性因素可以损伤血管内皮细胞,使其抗黏附和抗聚集作用被削弱,均可加重微循环障碍,发生无复流现象。急诊介入恢复心外膜血流的治疗效益常常被无复流现象削弱,从而影响急诊介入治疗的疗效及预后。国外临床研究表明,早期应用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可改善梗死相关血管（IRA）血流,明显提高再灌注治疗的效果,改善预后。但在ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）患者急诊冠脉介入治疗中的应用国内研究较少。替罗非班是一种特异性高的非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,其通过RGD（精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸）序列占据血小板GPⅡb/Ⅲa的交联位点,竞争性抑制凝血因子Ⅰ或血管假性血友病相关因子介导的血小板聚集,抑制急性血栓的形成。临床实践表明,替罗非班作为抗血小板药物在PCI术时合理应用可有效预防上述并发症。除此之外,是否存在其它作用机制目前报道很少。目的本研究旨在1.分析应用替罗非班对急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊行冠脉介入治疗冠状动脉血流和内皮细胞功能的影响及近期临床疗效。2.进一步探讨急性心肌梗死时心肌微循环障碍的原因。3.探讨替罗非班的进一步作用机制。方法1.患者入选及分组采用随机、对照、双盲的临床设计。2006年9月至2007年3月,山东大学附属省立医院急救中心接受行急诊PCI治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者71例,均符合STEMI诊断标准。同时严格按照替罗非班药物说明书排除入选患者。随机分为实验组36例和对照组35例。两组患者在年龄、性别、合并疾病（高血压、高脂血症、糖尿病）、吸烟史、术前血压情况、心电图表现、心肌酶学、病变血管部位数目、术前心率、梗死前心绞痛、入院至PCI时间等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。2.给药方法两组患者均于术前急诊室内嚼服肠溶阿司匹林300mg和氯吡格雷600mg,术前静脉推注普通肝素5000u,转入导管室行PTCA+支架。实验组除予以上述治疗外,还给予负荷量盐酸替罗非班（欣维宁）按10μg/kg在3min内推注,对年龄大于70岁或肾功能不全者首次负荷量减半,继而以0.15ug/（kg.min）由微量泵持续泵入36h。对照组未给予替罗非班。两组术后均转入监护室,予以肠溶阿司匹林（100mg）、氯吡格雷（75mg）口服,及低分子肝素皮下5000u注射,每12小时一次,连用5天,或其他抗心肌缺血治疗。3.标本采集所有患者在介入治疗结束前均通过心导管采集冠状静脉窦血液标本,取血液15ml,加入肝素抗凝试管,离心除去血浆,加入Ficoll-Hypaque细胞分层液（Pharmac Biotech公司）离心分离单个核细胞,置PBS缓冲液中,行流式细胞术测定凋亡内皮细胞数。另取血液标本5.4ml加入3.8%枸橼酸钠0.6ml抗凝（血:抗凝剂9:1）,经3000r/min（rpm）离心10分钟后取上层血浆分别-70℃和-80℃冻存待测TF和vWF含量。1ml即测定PT及APTT,另1ml低温冻存备用。围手术期（手术开始时、术后36h、术后72h）取外周静脉血3ml,2小时内4℃3000r/min离心留取血清-70℃冻存待测血清中细胞黏附分子sICAM-1和sVCAM-1浓度。4.检测指标内皮细胞调亡数,凝血因子（TF、vWF）,细胞黏附分子（sICAM-1、sVCAM-1）和PT、APTT测定。使用流式细胞仪测定内皮细胞调亡数,采用夹心酶联免疫吸附（ELISA）法测定TF、vWF、sICAM-1、sVCAM-1,采用常规方法在凝血测定仪上（ACL-200）测定PT、APTT。5.观察指标心肌梗死溶栓治疗（TIMI）血流分级的测定,心肌呈色分级评价标准（Myocardial Blush grades,MBG又称Blush分级）,校正计帧数（CTFC）的测定,再通后90min心电图ST段回落程度的测量。记录住院期间主要不良心脏事件（MACE）包括（非致死性心肌再梗死,靶血管再次血管重建,心源性死亡）,以及心衰,休克和心源性死亡情况。出血情况（大量出血,少量出血）。及血小板减少情况。出院后随访直至术后30天,了解患者有无发生心肌再梗死、心力衰竭、心源性死亡。6.统计学分析应用SPSS 11.0软件进行统计分析,计量资料应用（?）±s表示,组间比较采用t检验;率的比较采用x2检验或Fisher精确概率检验法。P＜0.05为差异有统计学意义。结果1.实验组使术前（具体时间为已应用替罗非班后,进行冠脉造影评价而尚未行球囊扩张及进一步支架置入时）TIMI血流分级达到1级血流比例明显高于对照组（P＜0.05）,2级及3级血流两组之间无明显差异（P＞0.05）,同时在对照组血流完全闭塞率高于实验组（P＜0.01）。术中无复流现象、再灌注心律失常发生率在实验组显著低于对照组（P＜0.05）。2.再通后90min心电图相关导联ST段回落值、Blush3级获得率在实验组明显大于对照组（P＜0.05）,实验组CTFC帧数少于对照组（P＜0.05）。3.与对照组比较实验组手术结束前凋亡内皮细胞数明显减少（P＜0.05）,凝血因子TF、vWF水平显著降低（P＜0.05）,sICAM-1和sVCAM-1浓度低于对照组（P＜0.05）,凝血状态两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。4.住院期间实验组难治性心绞痛、心肌再梗死及心力衰竭发生率均较对照组减少（P＜0.05）。两组均未出现靶血管再次血运重建、严重出血和休克、死亡。实验组牙龈出血3例,穿刺局部血肿1例合并股动脉假性动脉瘤,对照组中牙龈出血2例,实验组出血并发症发生率略高于对照组,但无统计学意义（P＞0.05）。两组均无严重血小板减少。在术后30d时,实验组心肌再梗死及心力衰竭发生率低于对照组（P＜0.05）,两组心源性死亡率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论及其意义1.替罗非班在急性心肌梗死介入治疗中应用可改善术前冠脉血流,有利于手术操作更加顺利进行,提早使血管得到灌注,避免更多心肌细胞永久性坏死。2.替罗非班在急性心肌梗死介入治疗中应用是安全的,可改善介入术后心肌微循环障碍,较好地弥补了介入治疗的不足,提高近期临床疗效。3.替罗非班在急性心肌梗死急诊PCI治疗中能够进一步改善心肌灌注、增强疗效,其作用机制可通过抑制血小板的聚集和活化功能,其还能够通过减少术中凝血因子vWF、TF和细胞黏附分子（sICAM-1、sVCAM-1）表达,减少内皮细胞凋亡,保护PCI术中冠脉内皮细胞功能来发挥作用,同时为进一步更好地改善PCI术心肌微循环水平灌注进行有益探索。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 符号说明
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 附录
• 参考文献
• 综述
• 综述参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的论文
• 学位论文评阅及答辩情况表