甲磺酸帕珠沙星的合成路线改进及机理研究

论文摘要

喹诺酮类药物是一类全人工合成的抗菌药物，具有良好的抗菌性能，抗菌谱广，药物动力学特征好，作用机制独特，毒副作用小，给药途径多等特点。从1962年第一代开发上市，历经40多年，至今第四代一些品种研发上市，一直受到研究者与使用者的亲睐。未来几年将仍保持5％—8％的速度发展。预计2009年将占据34％的份额，将超越头孢类和β-内酰胺药物成为第一类抗感染药物。本文系统的介绍了喹诺酮类药物的构效关系、演变阶段、生产和市场近况、研究发展前景，以及对该类药物的最新发展、新的品种、及特点做了论述。甲磺酸帕珠沙星于2002年在日本首次上市，商品名为Pasil，其抗菌谱广，静脉给药的血药浓度高，起效快，对中枢神经系统毒性小，对金葡菌的体内活性都优于左氧氟沙星，诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星等，特别是对各种耐药性葡萄球菌属也有较好的活性，有可能成为继以上品种后的主要使用品种。本文也详尽的阐述了甲磺酸帕珠沙星的药理活性，并对其的发展前景做了分析。据文献报道，甲磺酸帕珠沙星的合成路线主要有两类。第一类合成路线采用2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，先合成氨基环丙机基后环合成母环。第二类合成路线采用（s）-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7-H-吡啶并（1，2，3-de）苯并恶嗪-6-羧酸乙酯为原料，经亲核取代再水解脱羧两步反应合成中间体（s）-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7-H-吡啶并[1，2，3-de]苯并恶嗪-6-羧酸后再进行其它反应，目前大部分采用第二类。本文在参考文献的基础上，对第二类合成路线做了新的改进，首次采用（s）-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7-H-吡啶并（1，2，3-de）苯并恶嗪-6-羧酸为原料，经亲核取代、环合、水解、Hofmann重排精制，再与甲磺酸成盐得甲磺酸帕珠沙星。本工艺路线产率较高，操作步骤简单，生产周期缩短，又相对减少了有毒原料的使用，增加了可操作性，适合工业化生产。本文还对甲磺酸帕珠沙星的合成中所涉及的反应机理如亲核取代、相转移催化反应、环合反应和Hofmann重排反应做了详细的分析与讨论。同时考察了影响收率与质量的工艺条件因素：反应时间，反应温度，催化剂种类等，最终确定适合的反应条件和原料。本文还对成品和各步骤的中间体做了有效的化学检测和结构鉴定，综合实验结果确定了优良的工艺路线。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 综述
• 1 喹诺酮类药物的概况
• 1.1 喹诺酮类药物的特点
• 1.2 喹诺酮类药物的作用机制
• 1.3 喹诺酮类药物的构效关系
• 1.4 喹诺酮类药物的研究和发展
• 1.5 喹诺酮类药物的市场和前景
• 1.6 未来最具市场竞争力的氟喹诺酮类药物
• 2 新型的氟喹诺酮类药物甲磺酸帕珠沙星
• 2.1 概述
• 2.2 甲磺酸帕珠沙星的特点和作用
• 2.2.1 甲磺酸帕珠沙星的体外抗菌作用
• 2.2.2 甲磺酸帕珠沙星的体内抗菌作用
• 2.2.3 甲磺酸帕珠沙星的抗菌后效应
• 2.2.4 甲磺酸帕珠沙星的药代动力学
• 2.3 甲磺酸帕珠沙星的生产状况和市场前景
• 3 甲磺酸帕珠沙星合成的研究和进展
• 3.1 第一类合成路线
• 3.1.1 第一条路线
• 3.1.2 第二条路线
• 3.2 第二类合成路线
• 4 课题研究背景
• 4.1 本课题研究的意义
• 4.2 目标化合物合成路线
• 5.本课题研究的主要内容
• 第二章 10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7-吡啶并[1,2,3-de]苯并恶嗪-6-羧酸的合成
• 1 实验部分
• 1.1 实验原料及仪器设备
• 1.2 合成方法
• 2 合成机理研究
• 2.1 亲核取代反应机理
• 2.2 亲核取代反应的影响因素
• 3 影响因素的选定
• 3.1 溶剂的选择
• 3.2 碱性催化剂的选择
• 4 实验条件的优化设计
• 5 产品的鉴定
• 5.1 理化指标
• 5.2 红外光谱分析
• 5.3 薄层层析对反应进程的判断
• 6 实验结论
• 第三章 10-（1-氰基环丙基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7-吡啶并[1,2,3-de]苯并恶嗪-6-羧酸的合成
• 1 实验部分
• 1.1 实验原料及仪器设备
• 1.2 合成方法
• 2 合成机理研究
• 2.1 相转移催化[65-69]
• 2.2 环丙基化[64,72]
• 3.实验条件的优化设计
• 4.产品的理化指标
• 5 实验结果讨论
• 5.1 搅拌速度对反应的影响
• 5.2 相转移催化剂的用量对反应的影响
• 5.3 保温反应时间对反应的影响
• 5.4 结论
• 第四章 10-（1-氨甲酰基环丙基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7-吡啶并[1,2,3-de]苯并恶嗪-6-羧酸的合成
• 1 实验部分
• 1.1 实验原料及仪器设备
• 1.2 合成方法
• 2 合成机理
• 2.1 腈的水解
• 2.2 酸性条件下氰基的水解机理如下
• 2.3 碱性条件下氰基的水解机理如下
• 2.4 本反应的反应机理
• 3.产品的理化指标与鉴定
• 3.1 产品的理化指标
• 3.2 红外光谱分析鉴定
• 4 实验结果讨论
• 4.1 水解路线的选定
• 4.2 双氧水滴加速度的影响
• 4.3 双氧水浓度的影响
• 4.4 碱的用量的影响
• 第五章 10-（1-氨基环丙基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7-吡啶并[1,2,3-]苯并恶嗪-6-羧酸的合成
• 1 实验部分
• 1.1 实验原料及仪器设备
• 1.2 合成方法
• 2 合成机理
• 2.1 Hoffman重排反应
• 2.2 反应机理
• 3.产品的理化指标
• 4 实验结果讨论
• 4.1 合成路线的选择
• 4.2 静置时间对精制率的影响
• 第六章 甲磺酸帕珠沙星的合成
• 1 实验部分
• 1.1 实验原料及仪器设备
• 1.2 合成方法
• 2 产品的鉴定
• （1）熔点测定
• （2）比旋测定
• （3）甲磺酸帕珠沙星的含量测定
• （4）红外光谱分析
• 3 实验结果讨论
• 3.1 反应温度的影响
• 3.2 过滤温度的影响
• 3.3 系统水分的影响
• 3.4 静置时间对收率的影响
• 3.5 静置温度对收率的影响
• 第七章 结论和展望
• 1.结论
• 2.展望
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学位论文