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普仑司特的合成工艺研究

2020-12-09阅读(546)

普仑司特的合成工艺研究

论文摘要

普仑司特（Pranlukast）是由日本小野公司开发,并于九十年代中期上市的新型抗哮喘药,是目前国际上广泛关注的三个白三烯受体拮抗剂（LTRAs）之一。文献报道的普仑司特的合成方法有很多种,根据其合成路线中主要的中间体的不同可分为两类。第1类以8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃为主要中间体;第2类以N-（3-乙酰基-2-羟基苯基）-4-（4-丁氧基苯基）苯甲酰胺为主要中间体。本论文主要参考了以8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃为主要中间体的合成方法,设计了新的合成工艺路线。以5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮为原料,经过酮酯缩合,环合,胺解,酰胺脱水成氰,然后同叠氮钠反应成四唑,钯碳做催化剂,还原硝基并脱去溴取代基得到8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃,将得到的胺基化合物同对丁氧基苯基苯甲酸的酰化物发生酰胺化反应得到普仑司特。和已报道文献相比,本论文的创新之处在于:设计了一条不侵犯专利的普仑司特的合成路线,减少了反应步骤,优化了生产工艺,总收率为21.25%,其中路线中涉及的氨气胺解后的酰胺化合物,氰基化合物,硝基四唑化合物为CA尚未报道的新化合物。在8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃的制备过程中,加入三乙胺同四唑成盐,同时将苯并吡喃环上脱卤素同硝基还原合并在一起,简化了反应步骤。在2-甲酰胺-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃的制备过程中,选取了合适的后处理酸体系,减少了副反应的发生。在8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃同对丁氧基苯基苯甲酸的酰化物发生酰化反应得到普仑司特反应中,选用了简单易操作的三乙胺-二氯甲烷体系,降低了生产成本。

论文目录

  • 致谢
  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 第1章 绪论
  • 1.1 研究背景
  • 1.2 普仑司特的药理作用和临床疗效
  • 1.2.1 毒理学
  • 1.2.2 药效学
  • 1.2.3 药动学
  • 1.2.4 一般药理
  • 1.2.5 临床研究
  • 1.3 普仑司特的市场前景及研究意义
  • 1.4 化学原料药制备研究的技术原则
  • 1.4.1 原料药制备研究的一般过程
  • 1.4.2 原料药制备研究的基本内容
  • 第2章 文献综述
  • 2.1 普仑司特简介
  • 2.2 文献合成方法
  • 2.2.1 以8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃作为主要中间体的合成路线
  • 2.2.2 以N-（3-乙酰基-2-羟基苯基）-4-（4-丁氧基苯基）苯甲酰胺为主要中间体的合成路线
  • 2.2.3 其他合成路线
  • 第3章 实验部分
  • 3.1 合成路线选择
  • 3.1.1 起始原料选择分析
  • 3.1.2 本文选择的合成路线
  • 3.2 实验试剂和仪器
  • 3.2.1 实验原料及试剂
  • 3.2.2 主要实验仪器与设备
  • 3.3 主要的分析方法
  • （1） 核磁共振法
  • （2） 质谱分析
  • （3） 薄层色谱法
  • （4） 熔点测定法
  • （5） 高效液相色谱法
  • 3.4 实验原理和实验操作
  • 3.4.1 2-甲酸乙酯-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备
  • 3.4.2 2-甲酰胺-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃的制备
  • 3.4.3 2-氰基-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备
  • 3.4.4 6-溴-8-硝基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃的制备
  • 3.4.5 8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃的制备
  • 3.4.6 4-氧代-8-（4-（4-苯基丁氧基）苯甲酰氨基）-2-（四唑-5-基）-4H-1-苯并吡喃（普仑司特）的制备
  • 第4章 普仑司特合成工艺优化
  • 4.1 2-甲酸乙酯-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃制备的工艺优化
  • 4.1.1 投料顺序对反应的影响
  • 4.1.2 反应温度对反应的影响
  • 4.1.3 碱强度的影响
  • 4.2 2-甲酰胺-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃制备的工艺优化
  • 4.2.1 关环试剂的选择
  • 4.2.2 不同盐酸强度对反应的影响
  • 4.2.3 反应温度对实验结果的影响
  • 4.3 2-氰基-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃制备的工艺优化
  • 4.3.1 反应温度的影响
  • 4.3.2 三氯氧磷用量的影响
  • 4.3.3 2-甲酸-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃的回收
  • 4.4 6-溴-8-硝基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃制备的工艺优化
  • 4.4.1 反应温度对反应的影响
  • 4.4.2 水合法制备6-溴-8-硝基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃
  • 4.5 8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃制备的工艺优化
  • 4.5.1 体系酸碱性对反应的影响
  • 4.5.2 三乙胺用量对收率的影响
  • 4.6 4-氧代-8-（4-（4-苯基丁氧基）苯甲酰氨基）-2-（四唑-5-基）-4H-1-苯并吡喃（普仑司特）制备的工艺优化
  • 4.6.1 反应溶剂的选择
  • 第5章 总结与展望
  • 5.1 总结
  • 5.2 展望
  • 参考文献
  • 附录
  • 附录1:2-甲酸乙酯-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃图谱
  • 附录2:2-酰胺-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃图谱
  • 附录3:4-（5-溴-2-羟基-硝基苯基）-2,4-氧代丁酰胺的质图谱（ESI）
  • 附录4:2-氰基-6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃图谱
  • 附录5:6-溴-8-硝基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃图谱
  • 附录6:8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-四唑基）-4H-1-苯并吡喃图谱
  • 附录7:普仑司特图谱
  • 作者简介

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