阿托伐他汀对大鼠糖耐量、骨代谢的影响及其机制的研究

论文摘要

目的：以正常Wistar大鼠为研究对象,观察阿托伐他汀对大鼠糖耐量、骨代谢的影响,并初步探讨其内在的机制,分析其用药安全性,指导临床实践。方法：以8周龄的正常Wistar大鼠（60只）为研究对象,随机分为对照组（10只）、阿托伐他汀低剂量组（10只）、中剂量组（10只）和高剂量组（30只）4组,分别给予生理盐水、阿托伐他汀5mg/kg/d、25mg/kg/d、50mg/kg/d灌胃。灌胃前、灌胃的第4、8、12周分别行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）并留取24小时尿。分别测定OGTT0、15、30、60、120分钟血糖、血清胰岛素,空腹血清TNF-α（tumor necrosis factor, TNF-α）,空腹血清钙、磷、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）、甘油三酯（triglyeride, TG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、肌酸激酶（creatine kinase, CK）和尿钙、磷、肌酐（creatinine, Cr）水平。计算HOMA-β、胰岛B细胞功能指数（modified beta cell function index, MBCI）、第一时相胰岛素分泌（△130/△G30）、第二时相胰岛素分泌[以胰岛素曲线下面积（area under the curve of insulin, AUC1）表示]、HOMA-IR、血糖曲线下面积（area under the curve of glucose, AUCg）、葡萄糖处置指数（simple glucose disposition index, DI）、低密度脂蛋白LDL （low-density lipoprotein, LDL）和尿Ca/Cr、P/Cr。。第8周处死对照组、低剂量组、中剂量组全部大鼠和高剂量组的部分大鼠（10只）。将高剂量组剩余大鼠（20只）随机分为两组,继续给药组（10只）仍给予阿托伐他汀50 mg/kg/d灌胃,洗脱组（10只）改为生理盐水灌胃。第12周处死全部大鼠。处死的大鼠取左腿股骨测量骨密度（bone mineral density, BMD）,取肝脏、股四头肌、胰腺组织HE染色光镜下观察组织病理学改变。结果：1.灌胃前,各组间大鼠的体重、OGTT各时间点的血糖、血清胰岛素、HOMA-β、MBCI.△130/△G30.AUCI.HOMA-IR.AUCg、DI、空腹血清TNF-α、Ca、P、ALP、TG、TC、HDL、LDL、AST、ALT、CK和尿Ca/Cr、P/Cr水平无统计学差异（P>0.05）,具有可比性。2.第4周时,各组大鼠OGTT各时间点的血糖、血清胰岛素、HOMA-β、MBCI、△130/△G30、AUC1、HOMA-IR、AUCg、DI和空腹血清TNF-α、Ca、P、ALP、HDL和尿Ca/Cr和P/Cr水平均无统计学差异（P>0.05）；与对照组相比,给药组的空腹血清TG、TC、LDL下降,AST、ALT、CK水平升高（P<0.05）。3.第8周时,各组大鼠OGTT各时间点的血糖、DI、空腹血清Ca、P水平和BMD无统计学差异（P>0.05）；与对照组相比,高剂量组OGTT各时间点的胰岛素、HOMA-β、MBCI、△130/△G30、AuC1、HOMA-IR、AUCg降低,空腹血清TNF-α升高（P<0.05）；与对照组相比,给药组的空腹血清ALP、HDL、AST、ALT和CK水平增高,TG、TC、LDL和尿Ca/Cr、P/Cr水平下降（P<0.05）。4.第12周时,两组间OGTT各时间点的血糖、DI、空腹血清TNF-α、Ca、P水平和BMD无统计学差异（P>0.05）；与继续给药组相比,洗脱组OGTT各时间点的血清胰岛素、HOMA-β、MBCI、△130/△G30、AUC1、HOMA-IR、AUCg、空腹血清TG、TC、LDL和尿Ca/Cr、P/Cr水平增高,空腹血清ALP、HDL、AST、ALT和CK水平降低（P<0.05）。光镜下,各组大鼠的胰腺、肝脏和肌肉组织未见明显病理改变。结论：1.阿托伐他汀对大鼠OGTT各时间点的血糖、DI和骨密度未见明显影响。2.高剂量的阿托伐他汀减少了大鼠胰岛B细胞OGTT各时间点的胰岛素分泌,降低了HOMA-β、MBCI、△130／△G30、AUCI、HOMA-IR、AUCg,升高了空腹血清的TNF-α。3.阿托伐他汀升高了大鼠血清的ALP,降低了尿Ca/Cr、P/Cr,阿托伐他汀可能具有促进成骨的作用。阿托伐他汀降低了大鼠的空腹血清TG、TC、LDL水平,升高了空腹血清HDL、AST、ALT和CK水平。阿托伐他汀并未引起胰腺、肝脏和骨骼肌的明显病理改变。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 符号说明
• 前言
• 研究现状、成果
• 研究目的、方法
• 一、阿托伐他汀对大鼠糖耐量的影响及其机制的研究
• 1.1 对象和方法
• 1.2 结果
• 1.3 讨论
• 二、阿托伐他汀对大鼠骨代谢的影响及其机制的研究
• 2.1 对象和方法
• 2.2 结果
• 2.3 讨论
• 三、阿托伐他汀对血脂的影响及其用药安全性的分析
• 3.1 对象和方法
• 3.2 结果
• 3.3 讨论
• 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 综述
• 综述参考文献
• 致谢