4H-1,4-噁嗪的设计、合成及其转甲状腺素蛋白抑制活性的研究

论文摘要

转甲状腺素蛋白（Transthyretin, TTR）是一种血浆运输蛋白，在体内主要运载甲状腺素和视黄醇结合蛋白。在非正常的生理条件或基因突变的情况下，TTR会发生解聚，自组装成各种各样的淀粉样纤维，沉积在人体组织中从而导致淀粉样疾病。实验已证明TTR构象的稳定可抑制其解聚，因此，研究人员设计和合成一些小分子可与TTR结合而用来治疗淀粉样疾病。本论文通过对已知的TTR与其抑制剂的相互作用关系的研究，设计并合成出一种TTR抑制剂--4H-1,4-噁嗪类化合物。TTR抑制剂--4H-1,4-噁嗪的结构设计和活性虚拟筛选。采用基于结构的药物设计方法，对TTR与其已知小分子抑制剂相互作用关系进行研究，确定2,4,6-三芳基-4H-1,4-噁嗪为潜在的TTR抑制剂；根据该分子的母核结构，设计了52个4H-1,4-噁嗪类化合物；并利用分子对接软件AutoDock4.0将其与TTR进行对接研究，预测其抑制活性，并对对接结果进行分析讨论。TTR抑制剂--4H-1,4-噁嗪类化合物的合成研究。选定对接预测抑制活性好的2,4,6-三芳基-4H-1,4-噁嗪为合成的目标化合物，以芳胺和α-溴代芳乙酮为起始原料，合成N,N-二（芳酰乙基）芳胺；在三氯氧磷作用下，经脱水关环而合成；对N,N-二（芳酰乙基）芳胺和2,4,6-三芳基-4H-1,4-噁嗪的合成过程中涉及合成方法、溶剂和反应时间等影响因素进行研究，以提高反应的得率。TTR抑制剂--4H-1,4-噁嗪类化合物的TTR抑制活性研究。采用纤维形成实验法，测试所合成出的4H-1,4-噁嗪类化合物对TTR的体外抑制活性，实验结果表明，所合成出来的4H-1,4-噁嗪类化合物具有明显的TTR抑制活性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 研究背景
• 1.1.1 转甲状腺素蛋白（TTR）
• 1.1.2 转甲状腺素蛋白（TTR）的致病机理
• 1.1.3 转甲状腺素蛋白（TTR）抑制剂的研究现状
• 1.2 计算机辅助药物分子设计简介
• 1.3 分子对接方法在药物分子设计中的应用
• 1.4 论文的研究内容
• 第2章 4H-1,4-噁嗪类化合物的设计与虚拟筛选
• 2.1 4H-1,4-噁嗪类化合物的设计
• 2.1.1 T4-TTR 蛋白复合物结构分析
• 2.1.2 RES-TTR 蛋白复合物结构分析
• 2.1.3 FLU-TTR 蛋白复合物结构分析
• 2.1.4 DIC-TTR 蛋白复合物结构分析
• 2.1.5 FLP-TTR 蛋白复合物结构分析
• 2.1.6 S-TTR 蛋白复合物结合分析
• 2.2 4H-1,4-噁嗪类化合物的 TTR 抑制活性虚拟筛选
• 2.2.1 分子对接模型的构建
• 2.2.2 分子对接的结果及其讨论
• 2.3 本章小结
• 第3章 4H-1,4-噁嗪类化合物的合成
• 3.1 4H-1,4-噁嗪类化合物合成路线的确定
• 3.1.1 4H-1,4-噁嗪类化合物的合成研究
• 3.1.2 4H-1,4-噁嗪类化合物合成路线的确定
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 N,N-二（芳酰乙基）芳胺的合成
• 3.2.2 2,4,6-三芳基-4H-1,4-噁嗪的合成
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 试剂与仪器
• 3.3.2 溴代芳乙酮的合成
• 3.3.3 N,N-二（芳酰乙基）芳胺的合成
• 3.3.4 2,4,6-三芳基-4H-1,4-噁嗪的合成
• 3.4 本章小结
• 第4章 4H-1,4-噁嗪类化合物的活性研究
• 4.1 实验部分
• 4.1.1 试剂、化学品及前处理
• 4.1.2 仪器及耗材
• 4.1.3 实验方法
• 4.2 结果与讨论
• 4.3 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间所发表的学术论文
• 致谢