论文摘要
在果蝇的卵巢中,干细胞内和干细胞微环境（niche）的信号分子共同调节生殖干细胞（GSC）的维持。Niche中产生的配体激活GSC中BMP信号通路可以通过直接抑制bam （bag of marbles）的转录来调节GSC的维持,此外还存在不依赖于bam的GSC维持和分化的调节机制。TSC （tuberous sclerosis complex）是人类的一种显性遗传病,由两个基因Tsc1或Tsc2突变造成。在哺乳动物和果蝇中,他们的蛋白产物TSC1和TSC2形成一个具有GTP酶活性的复合体,通过小G蛋白Rheb （Ras homolog enriched in brain）,抑制TOR（targert of rapamycin）的激活。TOR是一个从酵母到哺乳动物高度保守的丝氨酸／苏氨酸激酶,通过两个复合体起作用。其中一个复合物TORC1主要通过TSC1／2接受来自环境中的信号,调节细胞的生长和代谢。本课题发现TSC1/2-TORC1这条信号通路通过影响BMP-bam信号通路和非bam依赖的机制的两条途径调节GSC的维持和分化。Tsc1或Tsc2突变会导致GSC很快的分化丢失,突变的GSC中BMP信号通路中水平明显下调,而bam的表达却没有明显的上调。bam突变不能挽回Tsc1突变造成的干细胞丢失,并且Tsc1bam双突变生殖细胞可以进行早期分化,表明TSC1／2还通过不依赖于bam的机制调节GSC的维持和分化。喂果蝇TORC1的抑制剂rapamycin可以显著的抑制Tsc1突变造成的GSC的分化丢失,BMP信号通路的下调以及Tsc1 bam双突变的生殖细胞的早期分化,表明Tsc1／2突变造成的GSC的分化是由于TORC1的过高活性。突变TORC1的下游S6K可以完全抑制Tsc2造成GSC分化丢失,进一步证明TSC1／2通过抑制TORC1抑制干细胞的提前分化。Tor突变和S6K突变的GSC的维持和分化正常,表明虽然TOR的过高活性会迫使GSC提前分化,TOR并不是GSC和其子代细胞分化所必需的。本课题的研究结果将为进一步揭示TSC 1/2-TOR信号通路的下游和细胞水平的效应,以及发现调节雌性果蝇GSC的维持和分化的新机制提供线索。
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