IBP及其与PAE_s联合对生殖内分泌和甲状腺系统的影响

论文摘要

近年来,环境污染物对野生动物及人类生殖系统的影响引起了全世界的广泛关注。现已发现许多化学物具有雌激素活性,一些物质有抗雄激素作用,还有些物质能干扰下丘脑、脑垂体、甲状腺等内分泌器官的正常生理功能。人类可通过直接或间接的方式低剂量长期暴露于这些化学物,从而对健康产生潜在的深远影响。对羟基苯甲酸酯类物质（parabens）是一类广谱的防腐抗菌剂,过去一直认为对人体较为安全,但近年的研究表明其具有弱雌激素活性,可能对人体健康造成危害。本研究通过子宫增殖试验检测对羟基苯甲酸异丁酯（IBP）的雌激素活性,并采用成年雄性大鼠15天染毒试验评价IBP对生殖内分泌系统和甲状腺系统的毒作用特征。邻苯二甲酸酯类（PAEs）是应用广泛的塑料增塑剂,有研究发现其对雄性动物的生殖功能有影响,但因尚无安全性更好的替代产品,人群暴露水平较高。人类在生产和生活中同时或先后暴露于多种化学物,这种复合暴露引起的效应可能不同于化学物的单独作用。本研究选取目前广泛使用的邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）,通过成年雄性大鼠15天染毒试验、采用析因设计评价IBP与PAEs对生殖内分泌和甲状腺系统的多个效应终点的联合作用。主要实验结果如下:1)本研究以未成熟的21日龄雌性Wistar大鼠为受试对象对IBP进行子宫增殖试验,结果发现250、500mg/（kg·d）IBP可使大鼠子宫湿重、子宫湿重系数、子宫干重及子宫干重系数增加;在成年雄性大鼠15天染毒试验中,500、1000mg/（kg·d）IBP可降低血清T、T4水平,同时导致E2水平上升,垂体、甲状腺、睾丸、附睾、前列腺和精囊腺等器官重量未见改变,甲状腺、睾丸、附睾病理组织学检查未见异常,甲状腺、睾丸、附睾中雌激素受体α未见改变。2)在成年雄性大鼠15天染毒试验中,DEHP单独作用时250、500 mg/（kg·d）剂量组肝体系数增大,500 mg/（kg·d）组T水平下降、E2水平上升,125 mg/（kg·d）及以上剂量组LH水平上升,病理组织学检查可见睾丸曲细精管精子发生紊乱,无法分期。同时还发现,500mg/（kg·d）组T3水平下降,250、500 mg/（kg·d）组T4水平下降。DBP单独作用时500mg/（kg·d）剂量组附睾重量下降,250、500 mg/（kg·d）组LH水平上升、T水平下降,500 mg/（kg·d）组E2水平上升、T4水平下降,病理组织学检查可见睾丸曲细精管精子排放不全,有个别管段可见减数分裂不同步。3) IBP+DEHP联合作用时,低剂量联合组[250 mg/（kg·d）IBP+125 mg/（kg·d）DEHP]、中剂量联合组[500 mg/（kg·d）IBP+250 mg/（kg·d）DEHP]、高剂量联合组[1000 mg/（kg·d）IBP+500 mg/（kg·d）DEHP]体重下降,中剂量联合组、高剂量联合组肝体系数升高,高剂量联合组睾丸、附睾重量下降;中剂量联合组、高剂量联合组T水平下降,高剂量联合组E2水平上升,低剂量联合组、中剂量联合组、高剂量联合组LH水平上升,中剂量联合组、高剂量联合组T4水平下降,病理组织学检查可见睾丸曲细精管上皮结构破坏较严重。4) IBP+DBP联合作用时,低剂量联合组[500 mg/（kg·d）IBP+250 mg/（kg·d）DBP]T水平下降、E2水平上升、LH水平上升、T4水平下降。高剂量联合组[1000mg/（kg·d）IBP+500 mg/（kg·d）DBP]不仅T水平下降、E2水平上升、LH水平上升、T4水平下降,而且体重、附睾重量及附性腺单位系数下降,病理组织学检查可见睾丸少数曲细精管精子发生紊乱,分期不明确。5)析因分析显示,在低、中两个剂量水平IBP与DEHP联合时对体重、器官重量、血清激素水平的影响呈相加作用,高剂量水平联合时对T、E2、T4呈拮抗作用,对体重、器官重量及其他激素水平呈相加作用;IBP与DBP在低剂量水平联合时,对T呈拮抗作用,对体重、器官重量及其他激素水平呈相加作用,在高剂量水平联合时对T、E2、T4呈拮抗作用,对体重、器官重量及其他激素水平呈相加作用。以上结果表明,IBP以低于以往的未观察到损害作用剂量（NOAEL）的剂量作用时在体内产生了雌激素活性,并且可以改变T、E2及T4的水平,提示其具有潜在的生殖内分泌毒性及甲状腺系统干扰作用。当IBP分别与DEHP、DBP联合作用时,IBP+DEHP、IBP+DBP具有生殖内分泌毒性并可以干扰甲状腺系统的平衡,析因分析表现为相加作用或拮抗作用,IBP与DEHP、DBP的联合作用类型呈现较好的一致性。

论文目录

• 英文缩写词表
• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 第一部分 对羟基苯甲酸异丁酯对生殖内分泌和甲状腺系统的影响
• 第一节 IBP子宫增殖试验
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第二节 IBP成年雄性大鼠15天染毒试验
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 第二部分 对羟基苯甲酸异丁酯与邻苯二甲酸酯类对生殖内分泌和甲状腺系统的联合作用
• 第一节 对羟基苯甲酸异丁酯与邻苯二甲酸二乙基己酯对生殖内分泌和甲状腺系统的联合作用
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 第二节 对羟基苯甲酸异丁酯与邻苯二甲酸二丁酯对生殖内分泌和甲状腺系统的联合作用
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 总结
• 参考文献
• 综述
• 致谢