论文题目: 芬太尼及其复合丙泊酚、咪唑安定对海马锥体神经元GABA_A受体功能的影响
论文类型: 博士论文
论文专业: 麻醉学
作者: 轩泓
导师: 李士通,王莹恬,汪正平,苏依丹
关键词: 镇痛药,芬太尼,静脉麻醉药,丙泊酚,镇静催眠药,咪唑安定,受体,蛋白激酶,海马,锥体神经元,膜片钳技术
文献来源: 复旦大学
发表年度: 2005
论文摘要: 背景：静脉全麻药和麻醉性镇痛药的复合使用在临床上十分广泛。目前对于复合麻醉的研究主要集中于临床资料的分析，对其作用机理的探讨十分有限。静脉全麻药的主要靶点之一是神经元的GABAA受体，增强中枢抑制性神经递质GABA的作用，使神经元超极化，降低神经元的兴奋性。GABAA受体的作用受细胞内多种蛋白激酶的调控。阿片受体是G蛋白偶联受体，阿片通过多种细胞内信号传递系统，增加钾电导、抑制钙通道，抑制NMDA受体，起镇痛作用。近年来，人们发现阿片及其受体在中枢GABA能神经通路有广泛表达，阿片可以通过突触前受体抑制GABA释放，还能通过突触后受体直接影响GABAA受体的功能，阿片对突触后GABAA受体功能的影响由PKA介导。静脉全麻药和麻醉性镇痛药都能影响GABAA受体的功能，为我们研究二者复合使用的机理提供了依据。海马参与认知、记忆和情绪，是全麻药的重要作用部位，同时，海马富含GABAA受体，并表达阿片及其受体。本研究拟观察芬太尼对大鼠海马锥体神经元GABAA受体功能的影响以及丙泊酚、咪唑安定分别复合芬太尼对GABAA受体的作用，探讨复合全麻的机制。方法：采用酶—机械法急性分离出生3～12天的SD大鼠海马锥体神经元细胞，使用全细胞膜片钳技术，记录锥体神经元GABAA受体介导的Cl-电流（GABA电流）。观察①不同浓度芬太尼对GABA电流的作用，纳洛酮和μ受体特异性拮抗剂CTAP对芬太尼作用的影响；②通过在细胞外液中给予膜通透性的腺苷酸环化酶的特异性兴奋剂Forskolin和PKA特异性抑制剂H-89来干扰细胞内PKA系统，研究PKA在芬太尼调控GABAA受体功能中的作用；③丙泊酚，咪唑安定分别与芬太尼复合对GABA电流的影响，探讨静脉全麻药和麻醉性镇痛药复合作用的机理。结果：①在新生大鼠海马锥体神经元上，0.00001～10.0μM芬太尼能剂量依赖性地抑制30μM GABA诱发的电流，使其幅度减小（P＜0.05），时程缩短（P＜0.05）。10μM纳洛酮和1μM CTAP能逆转芬太尼的作用，CTAP使芬太尼的EC50从0.011μM增加到0.414μM。芬太尼和CTAP均不改变GABA电流的翻转电位ECl-。芬太尼对GABAA受体的作用具有异质性，79.4％细胞受体功能下降，14.3％增强，6.3％不变。②海马锥体神经元GABAA受体的功能受PKA影响，并具有异质性：1μM Forskolin增强77.8％细胞的GABA电流，22.2％细胞电流不变。1μM H-89则减小69.2％细胞的GABA电流，30.8％细胞的电流增大。1μM Forskolin预给药能部分阻断0.01μM芬太尼抑制GABA电流的作用，1μM H-89预给药后芬太尼不再发生作用，提示芬太尼对GABAA受体功能的影响是通过抑制PKA实现的。③0.3～30μM丙泊酚、0.03～100μM咪唑安定能够剂量依赖性地增强GABA电流，二者的作用呈钟形，3μM时作用最强（P＜0.05）。0.01μM芬太尼抑制GABA电流后，丙泊酚和咪唑安定仍能增强GABA电流，但二者的作用有差异，丙泊酚的增强作用比抑制之前更明显（P＜0.05），咪唑安定的作用则没有明显改变。提示芬太尼能够增强丙泊酚的作用，对咪唑安定没有影响。结论：芬太尼能剂量依赖性地抑制新生大鼠海马锥体神经元GABAA受体介导的Cl-电流，提示阿片可以通过μ受体抑制GABAA受体的功能，增加神经元的兴奋性，海马可能参与阿片的神经兴奋作用和认知障碍。海马锥体神经元GABAA受体的功能受PKA影响，兴奋PKA能增强GABA电流，反之则抑制。兴奋PKA能部分阻断芬太尼的作用，抑制PKA则模拟其作用，提示芬太尼对GABAA受体功能的影响是通过抑制PKA实现的。芬太尼的作用过程可能如下：芬太尼-阿片μ受体-Gi／o蛋白-抑制PKA-抑制GABAA受体PKA磷酸化-影响GABAA受体的功能。芬太尼和PKA对GABAA受体的作用均具有异质性，可能是海马锥体神经元GABAA受体亚单位的异质性决定的。丙泊酚和咪唑安定能增强GABA电流。芬太尼抑制GABA电流后，丙泊酚的增强作用比抑制之前更明显，咪唑安定的作用不变，提示芬太尼能够增强丙泊酚的作用。本研究结果提示，丙泊酚、咪唑安定复合芬太尼可能减轻芬太尼的神经兴奋性不良反应，为静脉全麻药和麻醉性镇痛药的复合使用提供了理论依据。
论文目录:
中文摘要
英文摘要
前言
参考文献
第一部分 芬太尼抑制大鼠海马锥体神经元GABA_A受体介导的Cl~-电流
引言
材料与方法
结果
讨论
参考文献
第二部分 芬太尼影响大鼠海马锥体神经元GABA_A受体功能的机制—蛋白激酶A的作用
引言
材料与方法
结果
讨论
参考文献
第三部分 芬太尼分别复合丙泊酚、咪唑安定对GABA_A受体功能的影响
引言
材料与方法
结果
讨论
参考文献
全文总结
附录一: 综述
附录二: 中英文名词对照
附录三: 在校期间发表论文
附录四: 致谢
发布时间: 2007-06-28
参考文献
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