幽门螺杆菌、炎症因子及相关microRNA靶序列SNP在胃癌中的作用

论文摘要

背景与目的胃癌（Gastric cancer）是世界上对居民危害较大的恶性肿瘤之一,其发病率及死亡率均居肿瘤前列。目前已经证实胃癌是生物、遗传和环境多种因素综合作用的结果,是多阶段多步骤的发展过程。其中幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染是最重要的生物因素。大量的流行病学资料显示,H. pylori感染与胃癌发生存在明显相关性。另外,队列及实验研究表明,根除H. pylori治疗可以降低胃癌发生风险性。H. pylori感染引起的炎症是由一系列炎性因子介导的。胃癌发生的分子机制一直未有明确定论,最近发现microRNA在基因表达调控上起着很重要的作用,其是胃癌分子机制研究中的一个重要方面。本研究的研究目的是：（1）综合分析目前H. pylori根除与胃癌发生的相关研究,得出H. pylori根除治疗是否可以作为一种临床干预措施预防胃癌的发生。（2）通过胃癌病例-对照家系研究验证炎症基因多态性与胃癌易感性的关联,探索炎症细胞因子在胃癌发生中的作用。（3）microRNA是基因表达调控中最有价值的一部分,检索分析中国人群炎症相关基因microRNA靶序列多态性的信息,为今后开展microRNA靶序列SNPs与肿瘤的关联研究提供参考依据。研究方法检索1997.01-2010.10期间发表的所有关于H. pylori根除与胃癌发生的中英文文章,通过一定的纳入排除标准,筛选文献并提取数据,应用软件RewMan5.0和Stata10.0进行纳入文献的异质性检验、发表偏倚分析、敏感性分析,并评估相对危险度（Relative risk, RR）和95%的可信区间（95% Confidence interval,95%CI）。在河南新乡采用整群抽取的方法选取病例家系、对照家系,搜集基线资料,抽取家系成员的外周血,分离血清进行H. pylori抗体阳性检测,提取DNA进行目的基因分型,用χ2检验比较H. pylori抗体阳性和各基因型在胃癌病例家系与对照家系成员间及其一、二级亲属成员中的分布频率。选取]microRNA靶序列变异数据库"Patrocles"及其它有关数据库。按照预先设定的种子区类型,逐步筛选中国汉族人群高频率的炎症相关基因microRNA靶序列SNP。结果1.共13篇中英文文章纳入研究,包括4篇（33.8%）随机对照研究（Randomized controlled trails, RCTs）和9篇（66.2%）非随机对照研究（non-randomized controlled trails, n-RCTs）。纳入文献无明显发表偏倚,无明显异质性。总的分析表明：H. pylori根除治疗可以明显降低胃癌发生的风险性（RR=0.51,95% CI：0.40-0.65,Z=5.37,P<0.01）；基于不同的研究设计,RCTs与n-RCTs分析结果一致,即H.pylori根除治疗可以降低胃癌发生的风险性；基于不同研究人群来源分层分析,以胃消化功能低弱病人为研究人群来源的研究中,H.pylori根除治疗可以降低胃消化功能低弱病人62%的胃癌发生风险（RR=0.38,95%CI:0.27-0.53）,一般人群为研究对象的研究分析中未见明显关联性（RR=0.71,95%CI:0.49-1.01）。2.炎症因子（IL-1β、INFγ、TNFα、CSF、MIF、COX-2、TGF等）中除了IL-1B-31与TNF-A-238,其它基因位点的突变纯合子在病例家系与对照家系中分布有明显差异。大多数基因型在两级亲属中分布不同,危险基因型在一级病例亲属中所占比例要高于二级亲属,OR值随着亲属血缘关系疏远而降低。H. pylori感染是胃癌的危险因素,胃癌发生风险性随着亲属关系的疏远而减弱。H. pylori感染与危险基因型同时暴露增强胃癌发生风险性,增强大小随着亲属血缘关系疏远而降低。3.共检索54个炎症基因,得到338个炎症相关基因microRNA靶序列SNPs,其中,296个是确认SNPs。经dbSNP数据库的SNP频率、结合自由能大小筛选中国汉族高人群频率,结果共得到10个高频率的炎症相关基因microRNA靶序列SNPs。结论1. H. pylori根除治疗可以明显降低胃癌发生的风险性,尤其对胃消化功能低弱的病人,可以将其作为临床干预措施预防胃癌的发生。2.炎症细胞因子在胃癌发生中起着很重要的作用,其基因多态性影响胃癌易感性。3.高频率的炎症基因microRNA靶序列SNPs的生物信息学分析可以指导我国开展系统性的microRNA靶序列：SNPs与肿瘤的关联研究。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
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• 图表索引
• 英文缩略词
• 1 引言
• 2 幽门螺杆菌的根除与胃癌发生
• 2.1 方法
• 2.2 结果
• 3 幽门螺杆菌相关炎症基因多态性与胃癌易感性
• 3.1 方法
• 3.2 结果
• 4 炎症因子microRNA靶序列SNP的生物信息学分析
• 4.1 方法
• 4.2 结果
• 5 讨论
• 6 结论
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 个人简历
• 致谢