论文摘要
疟疾是世界上发病率和死亡率最高的虫媒传染病之一,是当今世界公共卫生的突出问题之一,是世界上流行最广、危害最大的寄生虫病。据WHO报道全球有约108各国家和地区,全球近半人口受到疟疾的危害,多数在撒哈拉以南非洲地区,并且亚洲、拉美、中东以及欧洲也受到影响。其中2008年全年就有2.74亿的临床报告病例,有近百万人死亡。在非洲,每45秒就有一名儿童死于疟疾,死于该病的儿童数目高达儿童死亡总数的20%。我国60年代初及70年代初,都曾发生过大范围的流行,患病人数逾3 000万。近年来,经过医药工作者的努力工作,已经有效的控制了疟疾的大规模流行。但是在局部地区疟疾仍然很严重,疫情呈现不稳定,点状爆发的特点。据报道,2007年和2008年连续两年,全国的疟疾疫情都呈现下降的趋势,但疟原虫的抗药性日益严重且扩散极快,已经严重影响了疟疾的控制,我们仍然不能掉以轻心。磷酸萘酚喹是我研究所研制的I类抗疟新药,与氯喹同属4-氨基喹啉类抗疟药。动物实验显示,磷酸萘酚喹具有很高的抗疟活性。临床实验显示磷酸萘酚喹消除半衰期长达255h以上。长半衰期药物的优点是临床用药疗程短、依从性好,缺点是由于血液中较长时间存在低浓度药物,故与短半衰期药物相比容易产生抗性。所以,我们用新型胺类化合物作为氨基侧链末端基团合成新型磷酸萘酚喹衍生物,以筛选出抗疟活性强且耐药性小的抗疟新药,为磷酸萘酚喹类衍生物的深入研究奠定基础。目的:1、通过选择不同的胺类化合物作为侧链,合成新型磷酸萘酚喹衍生物;2、在新的目标化合物中发现抗疟效果比较好的化合物,为进行后续的研究工作奠定良好的科研基础;3、由于磷酸萘酚喹不易溶于水,所以通过以β-氨基醇为原料合成新型磷酸萘酚喹衍生物,得到易溶于水的磷酸萘酚喹衍生物化合物。4、简化中间体II的制备方法,提高中间II的收率,优化该类药物的制备方法;5、以伯氏疟原虫K173株,进行新型抗疟药物的药效学筛选工作,并结合药效学结果,指导今后该类化合物合成研究时氨基末端侧链类型的选择方向。方法:1、优化合成路线,并在此基础上,通过平行实验对收率较低的反应步骤加以改进以提高中间体的产率。2、根据相关文献报道,选择3种不含有羟基的胺类化合物,利用Mannich反应合成新型磷酸萘酚喹衍生物目标化合物;3、选择了7种β-氨基醇类化合物,利用Mannich反应合成新型磷酸萘酚喹衍生物,并用柱层析的方法进行分离纯化;4、通过核磁共振、高分辨质谱、熔点测定等方法分析目标化合物的结构。5、使用国际通用的4日抑制法,对新合成的目标化合物进行药效学评价。6、使用伯氏疟原虫K173株,在昆明小鼠体内测试新化合物的抗疟活性,指导以后的药效学研究。结果:1、对中间体II的制备方法进行了优化,结果显示该方法较文献报道的方法产率有较大的提高。2、合成了10个目标化合物,国内外均未见报道,其中3个为以不含羟基的胺类（4-甲基哌啶,丙烯胺,环丙胺）作为氨基侧链末端基团合成的新化合物,另外7个为以β-氨基醇类（异丁醇胺、氨基丙醇的外消旋体和手性旋光异构体、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、3-氨基-1,2-丙二醇）作为氨基侧链末端基团合成的新化合物。3、根据1H-NMR,Q-FT-MS等的结果,可以确定其结构特征与目标化合物一致。并对目标化合物的熔点和旋光度等理化性质进行了研究。4、4日抑制实验法的药效学结果显示,不含有羟基的胺类为侧链的化合物,对伯氏疟原虫K173株抑制剂量范围为ED50=1.75-2.02uM,ED90=6.58-9.08uM ;以β-氨基醇类为侧链的化合物的药效学结果为ED50=1.19-1.87uM,ED90=2.72-8.13uM。其中化合物V10的ED50仅为1.19uM,化合物V4的ED90=2.72uM。目标化合物均有进行深入研究的价值。结论:药物合成研究结果显示,中间体II的制备方法优化后,产率可提高至50%左右,缩短了整条路线的反应时间。在中间体IV制备过程中,以不含羟基的胺类化合物作为Mannich反应原料时,反应时间短,反应迅速,产物易得,且纯化方法简单、收率高。而以β-氨基醇类化合物作为Mannich反应原料时,反应时间长,反应速度慢,产物需使用柱层析方法纯化,导致产物收率低。初步药效学研究结果显示,含有β-氨基醇类侧链的磷酸萘酚喹衍生物在小鼠体内抗疟活性均优于以不含羟基的胺类为侧链的磷酸萘酚喹衍生物;作为侧链的β-氨基醇中含有的羟基的个数越多,抗疟活性越强。据文献报道4-氨基喹啉类化合物中4位氨基侧链末端的脂溶性越强其抗疟活性越强,但本论文的实验结果表明,以水溶性化合物作为4位氨基末端侧链的4-氨基喹啉类化合物也可以获得很好的抗疟效果,该研究结果为此类药物的研究开创了新的思路。