淀粉样聚集体诱导朊蛋白关键片段错误折叠的分子动力学模拟

论文摘要

由解折叠的或错误折叠的蛋白质自聚集并沉积在病变部位而引发的疾病称为构象病。之前的研究认为该类疾病与形成淀粉样纤维有关。在这类疾病中,研究最为深入的是神经退行性疾病。该病的淀粉样病变通常伴随着有聚集倾向的蛋白质沉积并形成不溶性纤维。然而,发生错误折叠蛋白的结构及其转变过程尚不明确。一般认为,蛋白错误折叠的机制有两种：多聚成核模型及模板协助模型。基于模板协助模型,我们使用分子动力学模拟的方法,以Aβ（17-42）低聚体作为模板,诱导人朊蛋白片段PrP（106-126）发生错误折叠。我们观察到PrP（106-126）片段发生错误折叠形成了含有p-折叠结构的构象。除了PrP（106-126）的回文序列,它的疏水性尾部也具有易于产生β-折叠结构的倾向。生成的p-折叠有两种类型：一条p-折叠股和两条反平行的p-折叠股。此项工作还表明,类朊病毒样的传播机制也可发生在p-淀粉样蛋白纤维。第二个工作中,我们使用相似的研究方法研究了人朊蛋白片段（98-110）在真菌朊蛋白HET-s（218-289）纤维片段诱导下发生错误折叠的过程。发现并不是所有的轨迹都生成了稳定的含有p-折叠的构象。HET纤维的不同末端诱导单体错误折叠的能力是不同的,这体现出HET-s（218-289）纤维增长或诱导无序结构单体错误折叠具有明显的极性。形成的p-折叠构象只有一种类型：含有一条p-折叠股。另外,对于纤维延长机制（即纤维诱导单体错误折叠机制）的研究表明,纤维延长过程的开始,或者说纤维诱导单体错误折叠的开始是由单链蛋白“停靠”在纤维末端激发的。链内和链间氢键的形成使得长p-折叠股稳定下来。这种现象与研究Ap纤维形成机制时所提出来的“dock-lock"机制相似。因此,本研究表明,即使是跨物种的蛋白低聚体模板依然可以诱导解折叠的朊病毒肽段发生错误折叠。并且折叠机制依然遵从淀粉样蛋白纤维的"dock-lock’’机制。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 研究背景
• 1.1 蛋白质错误折叠与构象病
• 1.1.1 蛋白质错误折叠定义
• 1.1.2 “构象病”假说的提出
• 1.1.3 神经退行性疾病简介
• 1.1.4 神经退行性疾病病理机制
• 1.2 β-淀粉样蛋白与阿尔兹海默症
• 1.3 真菌朊蛋白HET-s（218-289）
• 1.4 朊病毒简介
• 1.4.1 朊病毒病定义
• 1.4.2 朊病毒病致病机理
• 1.4.3 朊病毒实验研究进展
• 1.5 理论与方法
• 1.5.1 分子动力学模拟
• 1.6 分子动力学模拟在蛋白错误折叠和聚集模拟中的应用
• 第二章 β-淀粉样蛋白诱导下的人朊病毒片段PrP（106-126）的错误折叠
• 2.1 选题背景
• 2.2 实验材料和方法
• 2.3 实验结果讨论
• 2.4 结论
• 第三章 真菌朊蛋白HET-s（218-289）诱导的人朊蛋白片段PrP（98-110）的错误折叠
• 3.1 选题背景
• 3.2 实验材料和方法
• 3.3 实验结果讨论
• 3.4 结论
• 参考文献
• 在学期间研究成果
• 致谢