辛宝洪刘敬苏恩广(山东金城钟化生物药业有限公司255100)
【摘要】目的浅析制药设备的清洁验证工作。方法通过介绍制药企业制定工艺设备的清洁规程、清洁验证方案，阐述清洁方法的监控和再验证的原则和基本要求，为制药企业工艺设备的清洁验证提供参考。结果与结论药品在生产过程中会在设备上形成残留,设备的清洁是用一种或一套清洗方法去除设备上可见及不可见的残留物,并达到可接受的残留限度,防止污染和交叉污染。清洁验证是采用化学试验等手段证明清洁规程的科学性、有效性、可控性,同时在验证结束后应按验证中设定的分析方法定期进行监控,以保证日常生产中规程的有效性。
【关键词】清洁规程清洁验证清洁残留物
【中图分类号】R118【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）18-0007-01
设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性(符合清洁标准)进行确认的过程。
1清洁规程
1.1清洁方式
工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁和自动清洁两种。手工清洁方式的特征是主要由人工持清洗工具清洗设备，清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所；自动清洁的特点是由自动的专门设备按一定的程序自动完成清洁过程。两者相比，自动清洁重视性较好，但某些区域必须人工清洁。如果生产间的清洁方法和更换产品时的方法不同，应该在规程中将两者分开阐述，必要时制定两个规程分别予以阐述。同样，如果用一种方式来清洁水溶性残留物，而用另一种方式来清洁水不溶性残留物，也应该对两者进行分开阐述，并明确规定各清洁方式的试用范围。
1.2清洁剂
清洁剂应该能有效溶解残留物、不腐蚀设备、且本身易被清除、对环境尽量无害、或可被无害化处理。清洁时应尽量选择组成简单、成分确切的清洁剂。
1.3清洁程序
规程要详细描述清洁步骤以及每一个步骤、每一部分的清洁次数、清洁水平。
1.4清洁周期
规程中应规定和验证两次清洁之间的最长时间。对生产结束至开始清洁的最长时间、连续生产的最长时间、已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间等都要作出规定。
1.5清洁人员及培训
清洁人员的操作能力及其对设备和工艺的熟悉程度、工作态度等对清洁效果至关重要。因此必须对清洁人员进行培训，并做好培训记录。
1.6其他
对经验证的清洁规程，验证的关键参数必须清楚明确地反映在规程中。
2清洁验证
清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
2.1方案准备阶段
2.1.1清洁剂的验证
清洁剂的验证一般包括设备与清洁剂的适应性、设备及管道中的密封圈是否吸收清洁剂、清洁后清洁剂的清除、是否需要消泡等问题。一般情况下应尽量使用现有的已验证的清洁剂。
2.1.2取样和检验
对生产设备进行详细考察，确定有代表性的、难清洗性的部位作为取样点。取样量根据设备的复杂程度决定，常规的取样方法有两种：直接取样法和淋洗取样法。直接取样法是在设备表面直接取样，判断设备表面清洁与否；擦拭法就是典型的直接取样法，设备内部干燥不溶物的取样可采用该法，但擦拭法的缺点是必须经常拆卸设备能接触到取样的部位。淋洗取样法用于表面积大、无法接触或无法常规拆卸的系统，一般取最后一次淋洗液样品分析，但是该法的缺点是不适用于残留物不溶或沉积与设备某个部位的情况。所以针对产品及设备的具体情况，必要时应同时考虑两种取样法结合起来评价。取样过程需经过验证，通过回收率试验，验证取样过程的回收率和重现性。
清洁验证中应给出检测残留物和污染物的详细分析方法，必要时应验证分析方法的专属性和灵敏度。
2.1.3残留溶剂的限度标准
药品生产和清洁中可能用到除水以外的有机溶剂。国际标准协调会“残留溶剂指南”规定：一级溶剂、二级溶剂不能用作清洁剂，在无法避免时，三级溶剂可作为清洁剂，在其下批生产中允许的溶剂残留浓度不应超过初始溶剂浓度的0.5%。
2.2验证方案的实施
按照批准的验证方案开展试验，获取数据，评价结果，得出结论。如果验证的结果表明清洁程序无法确保设备清洁达到预定标准，则需查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合格。验证实施后写出验证报告，至少应包括以下内容：①清洁规程的执行情况描述，附原始清洁作业记录；②检验结果及其评价，附原始检验记录和化验报告；③偏差说明，附偏差记录与调查；④验证结果，其结果只有合格和不合格两种，不可模棱两可。
3结论
清洁验证首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。如果多个产品使用某些共用设备，且用同一清洗程序进行清洁，则可按需要选择有代表性的产品做清洁验证。制药企业可根据产品原辅材料的溶解性、活性、毒性、稳定性及清洗使用的清洁剂等情况加以综合分析，选择作为最低残留量的物质和计算出其安全指标。少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经一段时问后产品才产生有害的降解产物，因此，还应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。制药设备最低残留量标准是指经过清洗后的设备中的残留物(包括微生物)量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。由于最低残留量的合格标准目前没有统一规定，企业可通过擦拭法和淋洗液法这两种清洁验证较广泛使用的方法，再根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。
总之，药品在生产过程中会在设备上形成残留,制药设备清洁是保证药品安全有效的重要措施，设备的清洁是用一种或一套清洗方法去除设备上可见及不可见的残留物,并达到可接受的残留限度,防止污染和交叉污染。清洁验证是采用化学试验等手段证明清洁规程的科学性、有效性、可控性,同时在验证结束后应按验证中设定的分析方法定期进行监控,以保证日常生产中规程的有效性。
参考文献
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