可生物降解酸度敏感聚合物的合成及作为药物控释载体的研究

论文摘要

肿瘤组织、炎症、心肌缺血或胃肠系统中都可能伴随有pH值降低的现象。近年来,合成及天然的含有弱酸或弱碱基团的聚合物已经被用于药物的酸度敏感性控制释放系统。目前主要是依赖弱酸（羧基）或弱碱（氨基）基团的离子化或质子化等手段实现酸度敏感性。此外,一些含有酸性条件不稳定基团（缩醛、腙基）的聚合物也可作为酸度敏感聚合物,在中性条件下是稳定的,但在酸性条件下酸度敏感基团或链段发生断裂并将药物释放出来,但目前此类聚合物主链均是非降解的。静电纺丝是一项制备纳米或微米长纤维的技术,制备的纤维膜具有比较大的孔隙率和比表面积。电纺纤维可以实现药物的局部释放,可以作为一种潜在的植入型药物释放载体和医疗器械的功能性涂层,但是目前未有静电纺丝制备酸度敏感聚合物纤维膜的报道,这种酸度敏感聚合物纤维膜具有纤维的一般特性,同时又具有对局部环境响应的能力。本课题旨在研究一种新型的含有原酸酯基团的可生物降解酸度敏感聚合物。首先合成双环原酸酯的原料3,9-二亚甲基-2,4,8,10-四氧螺-[5.5]十一烷（DMTU）,通过FTIR、1H-NMR等验证了DMTU的结构。通过DMTU与1,10-癸二醇和分子量为200的聚乙二醇（PEG200）反应分别得到酸度敏感链段POED（含1,10-癸二醇片段的原酸酯）和POEP（含PEG200片段的原酸酯）。FTIR、GPC和1H-NMR等验证了聚原酸酯链段的结构,结果表明DMTU与1,10-癸二醇和PEG200均发生了较完全的反应,反应产物中未发现有反应物的残留。通过变温FTIR考察得到POED和POEP在140℃下均具有良好的稳定性。采用用POED和POEP与D,L-丙交酯（D,L-LA）进行熔融开环聚合,得到三嵌段的可生物降解的酸度敏感聚合物PLAOED（含1,10-癸二醇片段）和PLAOEP（含PEG200片段）,FTIR和1H-NMR等验证了聚合物的结构,GPC结果显示聚合物中没有反应物的残留。以对乙酰氨基酚为模型药物,采用静电纺丝法制备载药聚合物纤维膜。SEM观察表明聚合物纤维膜多孔,纤维无规排列,形貌规整。聚合物载药纤维膜表面无药物晶体,表明药物较好地分散在纤维中,实际载药量与理论载药量（2.0wt%）接近。以聚（D,L-丙交酯）（PDLLA）为对照,研究了纤维在不同酸性条件下的体外降解和药物释放行为。结果表明在酸性缓冲溶液条件下,载药酸度敏感聚合物纤维的药物释放量显著增加,含有亲水链段PEG的酸度敏感聚合物PLAOEP载药纤维的药物突释量和持续释放率较高。酸度敏感聚合物载药纤维在中性缓冲溶液是比较稳定的,但是在酸性环境下,基体聚合物分子量减少量、纤维的质量损失和形貌变化更加显著。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 研究背景
• 1.2 酸度敏感聚合物
• 1.2.1 阴离子聚合物
• 1.2.2 阳离子聚合物
• 1.2.3 含缩醛基团的聚合物
• 1.2.4 含腙基的聚合物
• 1.2.5 含原酸酯基的聚合物
• 1.3 聚原酸酯
• 1.3.1 聚原酸酯的种类
• 1.4 聚合物电纺纤维
• 1.4.1 静电纺丝装置
• 1.4.2 电纺纤维的优点
• 1.4.3 静电纺丝在药物控释中的应用
• 1.5 课题的来源、目的、研究内容及创新
• 1.5.1 课题的来源
• 1.5.2 本课题的研究意义、目的
• 1.5.3 课题的研究内容
• 1.5.4 本课题的主要创新点
• 第二章 DMTU的合成与表征
• 2.1 实验试剂和仪器
• 2.1.1 实验仪器
• 2.1.2 实验试剂
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 试剂纯化
• 2.2.2 2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的合成
• 2.2.3 3,9-二溴甲基-2,4,8,10-四氧螺-[5.5]十一烷的合成
• 2.2.4 3,9-二亚甲基-2,4,8,10-四氧螺-[5.5]十一烷的合成
• 2.3 表征
• 2.3.1 傅立叶变换红外光谱
• 2.3.2 核磁共振光谱
• 2.3.3 熔程检测
• 2.4 结果及分析
• 2.4.1 2-溴-1,1-二甲氧基乙烷
• 2.4.2 3,9-二溴甲基-2,4,8,10-四氧螺-[5.5]十一烷
• 2.4.3 3,9-二亚甲基-2,4,8,10-四氧螺-[5.5]十一烷
• 2.5 小结
• 第三章 酸度敏感聚合物的合成及表征
• 3.1 实验试剂及仪器
• 3.1.1 实验试剂
• 3.1.2 实验仪器
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 实验药品及试剂处理方法
• 3.2.2 聚原酸酯的合成
• 3.2.3 酸度敏感聚合物的合成
• 3.3 表征
• 3.3.1 傅立叶变换红外光谱
• 3.3.2 核磁共振氢谱
• 3.3.3 凝胶渗透色谱
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 聚原酸酯
• 3.4.2 酸度敏感聚合物
• 3.5 小结
• 第四章 酸度敏感聚合物载药纤维的制备及表征
• 4.1 实验试剂及仪器
• 4.1.1 实验试剂
• 4.1.2 实验仪器
• 4.2 实验方法
• 4.2.1 不同pH缓冲溶液的配置
• 4.2.2 酸度敏感聚合物载药纤维的制备
• 4.2.3 纤维载药量的测定
• 4.2.4 对乙酰氨基酚标准曲线的建立
• 4.2.5 酸度敏感聚合物载药纤维体外药物释放
• 4.2.6 酸度敏感聚合物载药纤维的体外降解
• 4.3 表征
• 4.3.1 扫描电子显微镜表征
• 4.3.2 紫外分光光度计表征
• 4.3.3 凝胶渗透色谱法表征
• 4.4 实验结果
• 4.4.1 酸度敏感聚合物载药纤维的表观形貌
• 4.4.2 酸度敏感聚合物载药纤维的体外药物释放
• 4.4.3 载药酸度敏感聚合物纤维膜的体外降解
• 4.5 小结
• 结论
• 致谢
• 参考文献
• 附录
• 攻读硕士期间发表论文