偕二氟亚甲基取代的天然产物类似物的合成

论文摘要

α,β-不饱和δ-内酯环是一类广泛存在的活性结构,同时也是合成中被大量使用的高效的中间体。本文尝试应用有机氟化学方法对天然产物进行氟化改造。根据构效关系的分析,将具有潜在生物活性的γ,γ-偕二氟亚甲基α,β-不饱和δ-内酯结构应用到具有良好生理活性的天然内酯的结构改造中。本论文主要包括以下两个部分：第一部分：含氟天然产物Dodoneine类似物的全合成Dodoneine是从斛寄生植物中分离出来活性成分,对预收缩的老鼠主动脉有舒张作用,分子结构主要由一个苯环和一个α,β-不饱和δ-内酯环组成。根据其结构特点我们设计了二氟亚甲基取代的Dodoneine类似物1a并对其进行全合成：以廉价易得的L-苹果酸为起始原料,酯化后还原成邻二醇9,分别以TBS、MOM保护伯、仲羟基后选择性脱TBS释放出伯羟基得到化合物12,在化合物12不能顺利的氧化情况下,将化合物5还原成醇13后苄基保护再去TBS得到化合物15并成功氧化成醛16,醛16与化合物2通过Wittig反应成功得到18,我们原计划将化合物18氢化还原并去苄基保护后再氧化成醛并与含氟砌块4发生炔丙基化反应生成高炔丙醇7,顺式还原炔基后去TBS氧化关环形成δ-内酯内酯环,最后去其它保护基得二氟亚甲基取代的Dodoneine类似物1a。由于时间的关系,本论文暂时只完成至化合物18的合成。第二部分：天然产物（+）-Discodermolide类似物片段B（C9-C14）的合成Discodermolide是从深海海绵中分离出来的具有良好抗癌药效的物质。对Discodermolide的合成通常将其分成三个片段,本论文对其中的片段B（C9-C14）进行了合成：从（S）-（+）-3-羟基-2-甲基-丙酸甲酯出发,PMB保护羟基后还原酯基得到的醇27,Swern氧化成醛28后再通过Evans羟醛缩合反应生成两个相邻手性中心得到化合物25,MOM保护醇25后直接LiBH4还原除去辅助基团得到醇23,将醇23化成醛22后,先尝试通过形成二溴烯30中间体制备具有顺式碘代烯基结构的片段B分子21,但没有成功。最后将醛22与EtPPh3I进行Zhao-Wittig反应得到目标产物21,总共经历八步反应总产率23%。化合物21作为片段B可直接与片段A,C进行连接以制备（+）-Discodermolide类似物。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 含氟生理活性物质的研究进展
• 1.2 α,β-不饱和δ-内酯类化合物的介绍
• 1.2.1 概述
• 1.2.2 Dodoneine的简介
• 1.2.3 Discodermolide及其含α,β-不饱和δ-内酯结构的类似物的简介
• 1.3 选题的目的和意义与目标分子的设计
• 第二章 偕二氟亚甲基取代的天然产物Dodoneine类似物的合成
• 2.1 天然产物Dodoneine的研究背景
• 2.2 二氟亚甲基取代的天然产物Dodoneine类似物的设计
• 2.2.1 目标分子的设计
• 2.2.2 目标分子的逆合成分析
• 2.2.3 目标分子的合成
• 2.3 二氟亚甲基取代的天然产物Dodoneine的合成
• 2.3.1 羟基的保护策略
• 2.3.2 Wittig反应
• 2.4 本章小结
• 第三章 （+）-Discodermolide的片段B（C9-C14）的合成
• 3.1 天然产物Discodermolide的研究背景
• 3.2 片段B的逆合成分析
• 3.3 片段B（C9-C14）的合成
• 3.3.1 Evans aldol反应
• 3.3.2 化合物23的合成
• 3.3.3 化合物21的合成
• 3.4 本章小结
• 第四章 全文总结
• 第五章 实验部分
• 5.1. 第二章实验部分
• 5.2. 第三章实验部分
• 化合物结构一览表
• 新化合物数据一览表
• 参考文献
• Abbreviations
• 致谢