注射用甘草酸二铵聚离子复合物胶束制剂的研究

论文摘要

甘草酸二铵（DG）是广泛应用于急慢性肝炎、病毒性肝炎的有效药物,但其体内生物半衰期短,有类糖皮质激素样作用,主要不良反应有：水钠潴留、血压升高、浮肿等,为了达到延长药物的体内平均滞留时间,长时间维持有效血药浓度,降低不良反应,方便患者使用的目的,本文选用新型的药物载体聚乙二醇-聚天冬酰肼接枝共聚物,包载甘草酸二铵,形成聚离子复合物胶束给药体系,制备了注射用甘草酸二铵聚离子复合物胶束制剂,并考察了制剂的各项性质。实验中,首先设计并合成了一系列不同接枝率的,主链为聚天冬氨酸的衍生物聚天冬酰肼（PAHy）,侧链为单甲醚聚乙二醇（mPEG）的接枝共聚物,聚乙二醇-聚天冬酰肼接枝共聚物（mPEG-g-PAHy）。此类共聚物中带有大量游离的氨基,可以在水溶液中电离出正电荷,用以包载带负电荷的药物。通过UV、IR、1H-NMR对其结构进行了表征,用粘度法测定其分子量、考察了其在不同介质中的溶解性并对其安全性进行了评价,进行了mPEG-g-PAHy的急性毒性实验、体外溶血实验、兔耳缘静脉血管刺激性实验、肌肉刺激性实验等。建立紫外分光光度法用于测定DG的基本理化性质、含量测定和体外释放,该方法准确可靠,方便快捷,能够很好的满足本实验研究中体外测定的各项分析要求。在处方前研究中,测定了DG在不同介质中的溶解度,并对其稳定性进行了考察,表明其对光不稳定,热稳定性良好,对酸碱稳定。在此基础上对其处方因素、工艺因素进行了单因素考察,以粒径和包封率为指标,确定了最佳处方,对处方进行了验证,并优化了制剂的冻干处方,将其制成静脉注射用冻干粉针,并比较了冻干前后的各项理化性质。考察了甘草酸二铵-聚离子复合物胶束（DG-loaded PIC micelles）冻干粉针的理化性质如：pH、粒径分布、Zate电位、包封率等。考察了DG-PIC胶束在长期和加速实验条件下的稳定性。并考察了不同接枝率载体形成胶束的体外释放情况,以及胶束在不同种类、pH值、离子强度的释放介质中的体外释放情况,在与血浆同离子强度和pH值磷酸盐缓冲溶液中确有缓释药物的作用,并推测其释药机理为离子交换导致的药物离子的溶胀和扩散。甘草酸二铵聚离子复合物胶束,在与生理等渗且同pH值的磷酸盐缓冲溶液中的释放速率比甘草酸二铵溶液组缓慢,表明甘草酸二铵聚离子复合物胶束制剂在体外具有一定缓释药物的能力。本实验中合成的mPEG-g-PAHy接枝共聚物载体材料,是一类在水溶液中带正电荷的载体材料,其可以与带负电荷的药物,通过静电作用形成聚离子复合物胶束,用以保护药物,延长药物的体内滞留时间,从而达到缓释并保护药物的目的,此类载体的应用还可以拓展到其他带负电荷的药物,如蛋白多肽类药物,基因药物等,作为保护此类易失活,生物半衰期短的药物,延长此类药物体内滞留时间的优良候选载体。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 一、甘草酸类药物概述
• 二、聚离子复合物胶束概述
• 三、立题依据及论文基本内容
• 第一章 处方前研究及分析方法的建立
• 一 试药与仪器
• 二 方法与结果
• 1 甘草酸二铵体外分析方法的建立
• 1.1 检测波长的选择
• 1.2 分析方法的建立
• 1.2.1 标准曲线的绘制
• 1.2.2 回收率实验
• 1.2.3 精密度实验
• 2 DG的理化性质研究
• 2.1 DG溶解度的测定
• 2.2 温度对DG溶液的影响
• 2.3 光照对DG溶液的影响
• 2.4 DG溶液的酸碱破坏实验
• 三 讨论
• 四 本章小结
• 第二章 聚乙二醇-聚天冬酰肼接枝共聚物（mPEG-g-PAHy）的合成、表征及性质测定
• 一 仪器、试药与实验动物
• 二 方法与结果
• 1 合成方法
• 1.1 聚琥珀酰亚胺（PSI）的制备
• 1.2 聚天冬酰肼（PAHy）的制备
• 1.3 DMSO-乙酸酐氧化法制备醛基末端聚乙二醇（MPEG-CHO）
• 1.4 聚乙二醇-聚天冬酰肼接枝共聚物的制备
• 2 共聚物的表征与结果
• 2.1 红外光谱分析
• 2.2 核磁共振氢谱分析
• 3 mPEG-g-PAHy性质的测定及结果
• 3.1 差示扫描量热（DSC）分析
• 3.2 粘度法测定PSI的分子量
• 3.3 共聚物溶解性的考察
• 4 共聚物材料的安全性评价
• 4.1 急性毒性实验
• 4.2 溶血性实验
• 4.3 局部刺激性实验
• 4.3.1 兔眼结膜刺激法
• 4.3.2 小鼠腹腔注射法
• 4.3.3 注射给药部位血管刺激性实验
• 4.3.4 肌肉刺激性实验
• 三 讨论
• 四 本章小结
• 第三章 注射用甘草酸二铵聚离子复合物胶束制剂处方及制备工艺考察
• 一 试药与仪器
• 二 方法与结果
• 1 包封率测定方法的建立
• 2 处方及工艺因素的考察
• 2.1 处方因素的筛选
• 2.1.1 pH值的影响
• 2.1.2 不同共聚物接枝率的影响
• 2.1.3 载体浓度的影响
• 2.1.4 药物浓度的影响
• 2.2 工艺因素的考察
• 2.2.1 搅拌时间的影响
• 2.2.2 搅拌速率的影响
• 3 DG-PIC胶束冻干制剂处方及制备工艺的确定
• 4 最优处方的验证
• 5 冻干保护剂的选择
• 三 讨论
• 四 本章小结
• 第四章 制剂性质的考察及体外释放规律的研究
• 一 试验与仪器
• 二 方法与结果
• 1 pH值的测定
• 2 渗透压的测定
• 3 粒径大小及分布
• 4 Zeta电位的测定
• 5 包封率的测定
• 6 稳定性试验
• 6.1 加速稳定性试验
• 6.2 长期稳定性实验
• 7 DG-PIC胶束体外释放考察
• 7.1 DG-PIC胶束体外释药方法
• 7.2 不同种类释放介质对DG-PIC胶束体外释药的影响
• 7.3 pH对DG-PIC胶束体外释药的影响
• 7.4 离子强度对DG-PIC胶束体外释药的影响
• 7.5 不同载体接枝率对DG-PIC胶束体外释药的影响
• 三 讨论
• 四 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 在读期间发表文章