论文摘要
5-氟尿嘧啶（5-Fu）是一种抗代谢药物,临床上常单独使用或与其它药物联合使用。但由于其系统毒性,主要表现为血液副作用和骨髓抑制。而静脉给药后,5-Fu快速分布代谢,半衰期短仅5-10分钟;口服给药后,其吸收不完全,且差异较大,进一步限制了其应用。但正因为其潜在的缺点,使其成为纳米制剂给药系统的候选者。本文以MePEG、十六醇、氰基乙酸为合成材料,先将单甲氧基聚乙二醇和十六醇分别与氰基乙酸脱水缩合得到聚乙二醇氰基乙酸酯和十六烷基氰基乙酸酯,得到的聚乙二醇氰基乙酸酯和十六烷基氰基乙酸酯（摩尔比1:2）在甲醛及二甲胺存在下,通过Michael加成反应,得到淡黄色聚乙二醇-聚十六烷基氰基丙烯酸酯（PEG-PHDCA）,经IR、1HNMR和13C-NMR三光谱综合解析,确证了目标化合物的结构。建立了高效液相色谱法分析药物的方法,测定5-Fu在不同pH值下的溶解度,其在中性溶剂中溶解度较低,在偏酸和偏碱溶液中,溶解度逐渐增大。5-Fu油/水分配系数的测定结果1gP为-0.39。建立了5-Fu的两种包封率测定方法,两种方法的方法学考察结果均符合要求,可以用于该纳米粒的包封率的测定。根据药物的性质尝试了复乳法、透析法和溶剂扩散三种方法制备纳米粒,最终选用溶剂扩散法制备5-Fu聚合物纳米粒。通过对纳米粒制备工艺和处方的考察,在单因素基础上,采用正交设计法,确定了纳米粒混悬液的最佳制备工艺和处方:选择THF和无水乙醇作为混合溶剂,确定主药用量为30mg,PEG-PHDCA用量为80mg,磷脂用量为20mg,poloxamer188用量为1%,800 r·min-1机械搅拌,0.5mL·min-1的滴加速度,减压旋转蒸发除去有机溶剂。制得包封率为48.85%的5-Fu聚合物纳米粒混悬液。考察了5-Fu聚合物纳米粒的冻干工艺并对冻干保护剂进行了筛选,确定了使用4%的甘露醇作为支撑剂,预冻温度为-70℃,快速冷冻,时间为4h,干燥的总时间为32h。对5-Fu聚合物纳米粒冻干品性质考察表明冻干前后纳米粒的粒径及分布和Zeta电位均没有明显变化。以最优处方和工艺制备得到的5-Fu聚合物纳米粒冻干产品的平均粒径为132nm,Zeta电位-11.3mv,室温放置3个月稳定性良好。建立了生物样品中5-Fu的HPLC分析方法,对大鼠尾静脉注射5-Fu溶液参比剂和5-Fu纳米制剂,测定不同时间的血药浓度,研究含药纳米制剂在体内的释放过程,与药物溶液参比剂比较,5-Fu聚合物纳米制剂平均AUC0-∞和MRT分别为溶液对照组的5.28倍和6.31倍。药动学实验表明5-Fu聚合物纳米粒制剂的大鼠药动学参数较5-Fu溶液参比剂有较大的变化。建立了5-Fu聚合物纳米粒在小鼠体内组织分布的分析方法。小鼠尾静脉给与5-Fu聚合物纳米制剂和溶液参比剂,结果表明5-Fu聚合物纳米粒具有一定的脾靶向性,降低药物在肝、肾中药物初始浓度,减少对肝、肾组织的损伤。