论文摘要
机体的免疫应答是一个十分复杂的过程,有许多免疫细胞和免疫分子（膜分子和可溶性分子）参与并受到严格的调控。B7-CD28家族共刺激信号分子在T淋巴细胞激活、抑制机体耐受及产生T细胞免疫应答等方面起着关键的作用。 最近,继CTLA-4和PD-1之后,Watanabe等鉴定出来了一个新的抑制性Ig超家族受体—BTLA（B and T lymphocyte attenuator）及其配体B7x（B7S1;B7-H4）,后者是B7超家族的一个新成员。虽然BTLA和其它B7家族成员的受体只有相对较低的序列同源性（9%～13%）,但是其蛋白质结构类似于CTLA-4和PD-1。BTLA是Ⅰ型跨膜糖蛋白,有一个胞外单IgV-样结构域、一个跨膜区和一个胞浆区,而一个单IgV-样结构域是B7家族成员的所有受体的共同特征。此外,BTLA胞浆区含3个酪氨酸残基,它们分别包含于以下序列基序中:一个Grb2潜在结合位点,两个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和一个免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）。这些基序在鼠和人中是保守的,是和PD-1一样的共同特征。ITIM存在于许多抑制性受体中,可结合和激活酪氨酸磷酸酶,后者使已发生磷酸化的酪氨酸脱磷酸化,从而抑制蛋白酪氨酸激酶（PTK）依赖的细胞活化,在免疫负调控方面发挥重要作用。ITIM序列的存在提示BTLA可以作为一个抑制性受体起作用。T细胞分化以后,只有Th1细胞表达BTLA,并且其表达不依赖于IL-12或IFN-γ信号,这提示在Th1细胞中BTLA可能有一个明确的作用。同时,BTLA转录本也可在B细胞和B细胞系中检测得到,提示该受体也可以在调节B细胞应答中发挥作用。在体外,极化了的BTLA缺陷的Th1细胞显示出比野生型Th1细胞更高的增殖反应。NP-KLH免疫BTLA缺陷鼠导致了针对NP-KLH特异的IgG1、IgG2a和IgG2b抗体的水平升高了3倍。在一个实验性自身免疫脑脊髓炎（EAE）模型中,BTLA缺陷型小鼠的发病率和严重程度都升高。用抗-B7x封闭抗体进行处理会加重EAE,而输注B7x-Ig则抑制T细胞增殖。而且,B7x-Ig的处理会抑制CD8+CTL成熟与增殖,并在一个移植物抗宿主疾病（GVHD）模型中延长存活时间。调控抑制性受体—配体之间的的信号传导,有利于肿瘤的排斥和肿瘤细胞的杀伤,诱导T细胞特异性免疫耐受的产生,有助于自身免疫性疾病或超敏反应及异体移植排斥的防治。类似CTLA-4和PD-1,BTLA对T细胞应答的负性调节以及在维持外周耐受中可能起到同样的作用。
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