己酮可可碱凝胶剂的制备与评价

论文摘要

己酮可可碱（PTX）临床上常用于治疗脑血管和局部微循环有缺陷的疾病,是血栓闭塞性脉管炎（TAO）的一线治疗药物,目前该药上市的剂型仅有片剂、胶囊和注射剂,而该药的首过效应显著,半衰期短,消除迅速,且长期给药会带来不良反应。针对局部疾患血栓闭塞性脉管炎的治疗的特点,本文将PTX设计为经皮吸收制剂。首先考察了药物的基本理化性质,测得PTX在不同介质中的溶解度,并据此确定pH7.4磷酸盐缓冲液作为体外经皮渗透实验的接收介质,并测定了pH值（6.4-8.0范围内）对油水分配系数logP值的影响。建立了紫外分光光度法及高效液相色谱法分别用于凝胶含量测定实验和药物经皮渗透实验中药物浓度的测定。利用扩散池评价PTX及其凝胶剂体外经大鼠皮肤渗透的性质,并以凝胶物理性状和经皮渗透量为主要指标,进行处方筛选。确定基本处方为:以卡波普934（0.25%）为凝胶基质,主药含量为2%,保湿剂为甘油（25%）。同时比较了多种促渗剂的促渗效果,以增渗比为指标,确定凝胶体系中的促渗剂为3%氮酮+5%丙二醇。通过微渗析在体采样技术比较了口服灌胃和局部凝胶给药后的皮下组织液浓度,在监测时间内,后者远高于前者,提示凝胶剂的局部有效性;通过血药浓度的测定,比较了口服灌胃和局部凝胶给药后的体内血浆中药物的浓度,监测时间内,后者远低于前者,提示凝胶剂的系统安全性。刺激性实验表明,持续应用凝胶剂,切片显微观察下,表皮等组织未发生明显变化;药效学实验表明,PTX凝胶剂可减轻脉管炎模型大鼠患肢的病变程度。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 一 血栓闭塞性脉管炎
• 二 己酮可可碱
• 三 透皮治疗系统与亲水性凝胶剂
• 四 立题依据与研究思路
• 第一章 处方前研究工作
• 1 材料与仪器
• 2 PTX溶解度的测定
• 2.1 药物在不同溶剂中最大吸收波长的测定
• 2.2 药物在不同介质中溶解度的测定
• 3 PTX油水分配系数的测定
• 3.1 不同pH值下油/水分配系数的测定
• 3.2 实验操作方法
• 3.3 实验结果
• 4 分析方法的建立
• 4.1 PTX凝胶含量测定方法的建立（紫外分光光度法）
• 4.1.1 PTX测定波长的确定
• 4.1.2 标准曲线的绘制
• 4.1.3 精密度实验
• 4.1.4 方法回收率
• 4.1.5 供试液的稳定性考察
• 4.1.6 药物的凝胶提取回收率
• 4.2 体外药物释放度测定方法的建立（高效液相色谱法）
• 4.2.1 皮肤的处理
• 4.2.2 鼠皮溶出物的紫外扫描
• 4.2.3 HPLC色谱条件
• 5 经皮实验方法
• 5.1 药物水溶液经皮渗透实验方法
• 5.2 药物凝胶经皮渗透实验方法
• 5.3 数据处理方法
• 6 讨论
• 7 本章小结
• 第二章 己酮可可碱凝胶剂的研制
• 1 凝胶剂的处方设计
• 1.1 材料与仪器
• 1.2 PTX凝胶剂的处方优化
• 1.2.1 凝胶基质的选择
• 1.2.2 凝胶剂的基本处方
• 1.2.3 凝胶制备方法的优化
• 1.2.4 凝胶剂基本处方的单因素考察
• 1.2.5 凝胶剂中促渗剂的筛选
• 1.3 讨论
• 2 PTX凝胶剂含量均匀度和稳定性的考察
• 2.1 含量与均匀度测定
• 2.2 稳定性试验
• 2.2.1 影响因素实验
• 2.2.2 恒温加速试验
• 2.2.3 留样试验
• 3 本章小结
• 第三章 己酮可可碱凝胶剂的体内评价
• 1 微渗析
• 1.1 微渗析原理
• 1.2 实验部分
• 1.2.1 材料与仪器
• 1.2.2 分析方法的建立
• 1.2.3 在体微渗析实验
• 1.2.4 实验结果
• 1.2.5 讨论
• 2 血浆药物浓度测定
• 2.1 材料与仪器
• 2.2 体内药物分析方法的建立
• 2.2.1 色谱条件
• 2.2.2 标准溶液的配制
• 2.2.3 血浆的预处理
• 2.2.4 方法确证
• 2.3 大鼠灌胃及皮肤局部给药实验
• 2.3.1 大鼠灌胃给药实验
• 2.3.2 大鼠在体皮肤局部给药实验
• 2.4 实验结果及讨论
• 2.4.1 PTX灌胃给药的血药浓度测定结果
• 2.4.2 PTX凝胶透皮给药的血药浓度测定结果
• 2.4.3 讨论
• 3 本章小结
• 第四章 己酮可可碱凝胶局部给药刺激性及初步药效学研究
• 1 皮肤刺激性考察
• 1.1 实验方法
• 1.2 结果及讨论
• 2 PTX凝胶剂的初步药效学考察
• 2.1 实验材料
• 2.2 实验部分
• 2.3 实验结果
• 2.3.1 局部体征变化
• 2.3.2 观察指标
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
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