非洛地平—美托洛尔复方经皮给药系统的研究

论文摘要

联合用药作为临床治疗高血压的有效策略已得到长期认可和普遍应用。其优势在于通过协同作用提高药物治疗有效性、减小用药剂量并降低毒副作用。非洛地平和美托洛尔降压机制不同，其协同互补作用对控制血压极为有效，是临床治疗高血压重要的联合用药方案之一。但两药均有较强的肝脏首过效应，生物利用度低，分别为15％～25％和30％～40％；临床反应口服给药治疗效果差、个体差异大、患者依从性低、血压控制不理想。将非洛地平和美托洛尔制成复方透皮给药系统，可避免肝脏首过作用，提高两药的生物利用度；长时间维持有效恒定的血药浓度；方便用药、减少服药频次、降低毒副作用；不仅能加强联合用药的治疗效果，提高药物治疗安全性和患者依从性，为高血压的药物治疗提供更多的选择，而且有助于促进高血压控制率和药物治疗水平的提高。抗高血压药物联用经皮给药的研究国内外均未见报道。本课题以Eudragit E PO和Eudragit RL PO为非洛地平-美托洛尔复方透皮贴剂的基质材料，设计了直接以压敏胶作为储库（Drug in adhesive，DIA）的整体型透皮给药系统（The monolithic adhesive dispersion type transdermal drug delivery system），对其处方工艺、促透剂的选用、药物体外释放和经皮渗透性、理化性质、皮肤刺激性和病理结构改变、家兔体内药代动力学和高血压大鼠体内药效学进行了较为系统的研究。同时对非洛地平固体脂质纳米粒的处方工艺、理化性质、药物体外释放度、经皮渗透性及机理进行了研究。通过对不同种类单一及复合促透剂的促透作用研究，筛选出多种适用于非洛地平-美托洛尔复方透皮给药系统的多元促透剂体系。其中，含有氮酮和萜类物质的三元促透剂：氮酮+油酸+丙二醇、氮酮+松节油+丙二醇和氮酮+桉叶油醇+丙二醇作用稳定持久，符合对非洛地平和美托洛尔同时经皮促透作用强且均衡、稳定而持久的特殊要求。氮酮+桉叶油醇+丙二醇对两药促透倍数相近，分别为4.82和4.96倍；迟滞时间均较短，分别为0.77h和0.01h；不同构成比例下均可显著增强两药在小鼠、SD大鼠和家兔皮肤中的储库效应，是非洛地平-美托洛尔复方透皮贴剂发挥长效治疗作用的理想复合促透剂。

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前言

第一部分非洛地平和酒石酸美托洛尔的经皮渗透性能预测

1.仪器与材料

2.实验方法

2.1 FEL溶解度的测定

2.2 FEL油水分配系数的测定

3.结果与讨论

3.1 FEL和MET药理学及物理化学性质参数

3.2 FEL和MET的理想给药速率

3.3 根据油水分配系数预测FEL和MET经皮渗透系数

4.结论

参考文献

第二部分非洛地平和酒石酸美托洛尔体外透皮转运特性的研究

第1章体外经皮渗透液中非洛地平和美托洛尔分析方法的建立

1.仪器与材料

2.方法与结果

2.1 紫外分光光度法测定FEL体外经皮渗透量的方法学研究

2.2 二阶导数紫外分光光度法测定MET体外经皮渗透量的方法学研究

3.讨论

4.小结

第2章促透剂对非洛地平和酒石酸美托洛尔体外透皮转运的影响

1.仪器与材料

2.实验方法

2.1 药物体外经皮渗透速率测定方法

2.2 促透剂对FEL和MET体外透皮转运的影响及其初步筛选

2.3 考察方法与指标

2.4 数据处理

3.结果与讨论

3.1 促透剂单用对FEL和MET体外透皮转运的影响

3.2 促透剂联用对FEL和MET体外透皮转运的影响

3.2.1 促透剂间的相互作用

3.2.2 复合促透剂构成比例对药物体外透皮转运影响

3.3 促透剂对FEL和MET促透作用的比较

3.4 接受介质的选择

3.5 药物供给液的制备

3.6 离体动物皮肤的制备和处理

3.7 药物经皮渗透实验结果的重现性

4.小结

第3章非洛地平和酒石酸美托洛尔透皮转运储库效应的研究

1.仪器与材料

2.实验方法

3.结果与讨论

3.1 促透剂对FEL和MET透皮转运储库效应的影响

3.2 FEL和MET经不同动物皮肤的透皮转运特性

3.3 FEL和MET经不同动物皮肤转运的储库效应

4.小结

总结

参考文献

第三部分非洛地平-美托洛尔复方透皮贴剂的药剂学研究

第1章反相高效液相色谱法同时测定经皮渗透液中非洛地平和美托洛尔的含量

1.仪器与材料

2.方法与结果

3.讨论

3.1 实验条件的选择

3.2 FEL和MET检测方法的比较

4.小结

第2章复方透皮给药贴剂的系统设计与制备工艺选择

1.仪器与材料

2.方法与结果

2.1 FEL-MET复方透皮给药贴剂的整体设计

2.1.1 结构设计

2.1.2 应用设计构想

2.2 FEL-MET复方透皮给药贴剂处方主要成分的选择

2.2.1 压敏胶的选择

2.2.2 贴剂处方中其他助剂的选择

2.2.3 有机溶媒的选择

2.3 透皮给药贴剂主材的选择

2.3.1 背衬材料的选择

2.3.2 保护层材料的选择

2.4 贴剂处方中药物和主要辅料的配伍禁忌热分析

2.5 贴剂制备工艺

3.讨论

3.1 透皮给药贴剂的结构类型与特点

3.2 压敏胶的应用

3.3 热分析方法的应用

4.小结

第3章非洛地平-美托洛尔复方透皮给药贴剂的处方与工艺研究

1.仪器与材料

2.实验方法

2.1 FEL-MET复方透皮给药贴剂药物含量测定的方法学研究

2.2 FEL-MET复方透皮给药贴剂的质量评价

2.2.1 贴剂外观及胶层完整性

2.2.2 胶液流变性

2.2.3 贴剂黏性

2.2.4 贴剂的药物体外释放度

2.2.5 贴剂的药物体外经皮渗透速率

2.3 FEL-MET复方透皮给药贴剂的处方与工艺研究

3.结果与讨论

3.1 FEL-MET复方透皮给药贴剂药物含量测定的方法学研究

3.2 FEL-MET复方透皮给药贴剂的处方与工艺研究

3.2.1 载药量的影响

3.2.2 复合压敏胶材料配比的影响

3.2.3 贴剂厚度的影响

3.2.4 测定条件的影响

3.2.5 流涎工艺中固化条件的影响

4.小结

第4章非洛地平-美托洛尔复方透皮给药贴剂的处方优化

1.仪器与材料

2.实验方法

2.1 离体动物皮肤的制备和处理

2.2 FEL-MET复方透皮给药贴剂的基础处方优化

2.3 FEL-MET复方透皮给药贴剂的复合促透剂优化

2.4 处方与工艺重现性考察

2.5 FEL-MET复方透皮给药贴剂用于不同动物皮肤的药物经皮渗透研究

3.结果与讨论

3.1 FEL-MET复方透皮给药贴剂的基础处方优化

3.2 FEL-MET复方透皮给药贴剂的复合促透剂优化

3.3 处方与工艺重现性考察结果

3.4 FEL-MET复方透皮给药贴剂最优处方的确定

3.5 FEL-MET复方透皮给药贴剂用于不同动物皮肤的药物经皮渗透性

3.6 FEL-MET复方透皮给药贴剂的药物经皮渗透速率调整

4.小结

第5章非洛地平-美托洛尔复方透皮给药贴剂的体外质量评价

1.仪器与材料

2.实验方法

2.1 FEL-MET复方透皮给药贴剂的含量均匀度检查

2.2 FEL-MET复方透皮给药贴剂的体外释放度研究

2.3 FEL-MET复方透皮给药贴剂的体外经皮渗透性研究

2.4 FEL-MET复方透皮给药贴剂的理化性质研究

2.4.1 差示扫描量热分析

2.4.2 X-Ray粉末衍射分析

2.5 皮肤刺激性实验

2.6 皮肤组织病理学观察

2.7 FEL-MET复方透皮给药贴剂的初步稳定性研究

3.结果与讨论

3.1 FEL-MET复方透皮给药贴剂含量均匀度检查

3.2 FEL-MET复方透皮给药贴剂的理化性质研究

3.3 皮肤刺激性实验

3.4 贴剂的初步稳定性研究

3.5 皮肤组织病理学观察

4.小结

总结

参考文献

第四部分非洛地平固体脂质纳米粒及其体外经皮渗透研究

第1章非洛地平固体脂质纳米粒中药物含量测定方法的建立

1.仪器与材料

2.实验方法

3.结果与讨论

4.小结

第2章非洛地平固体脂质纳米粒制备工艺的选择

1.仪器与材料

2.实验方法

2.1 有机相溶媒确定和载体材料初选

2.2 制备工艺的选择

2.3 评价指标

2.4 包封率测定方法的比较

3.结果与讨论

3.1 制备工艺的选择

3.2 包封率测定方法的选择

4.小结

第3章非洛地平固体脂质纳米粒载体材料的优选

1.仪器与材料

2.实验方法

2.1 试验设计

2.2 制备工艺

2.3 评价指标

2.4 FEL固体脂质纳米粒中药物含量的测定

2.5 数据处理

3.结果与讨论

3.1 平均粒径

3.2 粒度分布

3.3 收率

3.4 包封率

3.5 载药量

3.6 外观和稳定性

4.小结

第4章非洛地平固体脂质纳米粒处方与工艺研究

1.仪器与材料

2.实验方法

2.1 制备工艺

2.2 FEL固体脂质纳米粒中药物含量的测定

2.3 FEL固体脂质纳米粒的处方工艺研究

2.4 评价指标

2.5 重现性考察

2.6 数据处理

3.结果与讨论

3.1 水相温度对制备FEL固体脂质纳米粒的影响

3.2 水相用量对制备FEL固体脂质纳米粒的影响

3.3 固化水分散相用量对制备FEL固体脂质纳米粒的影响

3.4 低温固化时间对制备FEL固体脂质纳米粒的影响

3.5 超声探头功率和作用时间对制备FEL固体脂质纳米粒的影响

3.6 乳化剂对制备FEL固体脂质纳米粒的影响

3.7 不同复合乳化剂系统制备FEL固体脂质纳米粒的适用性考察

3.8 FEL固体脂质纳米粒的处方与工艺确定

3.9 重现性考察结果

4.小结

第5章非洛地平固体脂质纳米粒体外释放研究

1.仪器与材料

2.实验方法

2.1 体外释放实验FEL含量测定方法的建立

2.2 FEL固体脂质纳米粒的制备

2.3 FEL固体脂质纳米粒体外释放研究

2.4 数据处理与体外释放曲线拟合

3.结果与讨论

3.1 FEL固体脂质纳米粒的体外药物释放

3.2 FEL固体脂质纳米粒体外药物释放机制

3.3 体外释放实验方法的选择

4.小结

第6章非洛地平固体脂质纳米粒理化性质研究

1.仪器与材料

2.实验方法

3.结果与讨论

4.小结

第7章非洛地平固体脂质纳米粒体外经皮渗透研究

1.仪器与材料

2.实验方法

2.1 体外经皮渗透液中FEL含量测定方法的建立

2.2 离体大鼠皮肤的制备与处理

2.3 体外透皮扩散实验方法的建立

2.4 FEL固体脂质纳米粒的制备

2.5 FEL固体脂质纳米粒体外经皮渗透研究

2.6 固体脂质纳米粒对FEL储库效应的影响

2.7 皮肤组织病理学观察

2.8 固体脂质纳米粒对皮肤超微结构的影响

3.结果与讨论

3.1 固体脂质纳米粒对FEL体外经皮渗透的影响

3.2 固体脂质纳米粒对FEL储库效应的影响

3.3 皮肤组织病理学观察

3.4 固体脂质纳米粒对皮肤超微结构的影响

3.5 固体脂质纳米粒经皮渗透的机制

4.小结

总结

参考文献

第五部分非洛地平—美托洛尔复方透皮贴剂的动物体内药代动力学研究

第1章气相色谱法测定血浆中非洛地平和美托洛尔的含量

1.仪器与材料

2.方法与结果

3.讨论

4.小结

第2章非洛地平—美托洛尔复方透皮贴剂的药代动力学研究

1.仪器与材料

2.实验方法

3.结果与讨论

3.1 血药浓度测定结果

3.2 药代动力学参数

3.3 FEL和MET的代谢机理与相互作用

3.4 动物药动学实验贴剂给药方法

4.结论

第3章非洛地平—美托洛尔复方透皮贴剂的生物利用度研究

1.仪器与材料

2.实验方法

3.结果与讨论

3.1 血药浓度测定结果

3.2 药代动力学参数

3.3 生物利用度评价

4.结论

总结

参考文献

第六部分非洛地平—美托洛尔复方透皮贴剂的药效学研究

第1章非洛地平—美托洛尔复方透皮贴剂单次给药降压试验

1.仪器与材料

2.实验方法

3.实验结果

3.1 单次给药对血压的影响

3.1.1 单次给药对收缩压的影响

3.1.2 单次给药对舒张压的影响

3.1.3 单次给药对平均压的影响

3.2 单次给药对心率的影响

4.讨论

5.结论

第2章非洛地平—美托洛尔复方透皮贴剂长期给药降压试验

1.仪器与材料

2.实验方法

3.实验结果

3.1 长期给药对血压影响的时效关系

3.1.1 长期给药对收缩压影响的时效关系

3.1.2 长期给药对舒张压影响的时效关系

3.1.3 长期给药对平均压影响的时效关系

3.2 长期给药对心率影响的时效关系

3.3 长期给药对体重的影响

4.讨论

5.结论

第3章非洛地平—美托洛尔复方透皮贴剂单次给药拆方试验

1.仪器与材料

2.实验方法

3.实验结果

3.1 单方与复方透皮贴剂对血压影响的比较

3.1.1 单方与复方透皮贴剂对收缩压影响的比较

3.1.2 单方与复方透皮贴剂对舒张压和影响的比较

3.1.3 单方与复方透皮贴剂对平均压影响的比较

3.2 单方与复方透皮贴剂对心率影响的比较

4.讨论

5.结论

总结

参考文献

全文总结

致谢

附录1 作者简介

附录2 综述与论著

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