论文摘要
目的:肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最常见的五大恶性肿瘤之一,且没有有效的治疗方法。在HCC的肿瘤周围组织中存在有各种免疫细胞,监视和控制肿瘤的发生发展,其中肿瘤浸润细胞（tumor infiltrating T cell,TIL）是杀伤肿瘤细胞的主力军,并且近年来研究表明CD4+TIL在抗肿瘤免疫中有可能比CD8+TIL更重要。另外一类CD4+调节性T细胞（regulatory t cell Treg）也被发现,这类细胞特征性地表达Foxp3,并能抑制肿瘤免疫,所以被称为Foxp3+Treg,但是其免疫抑制机制还不清楚。研究表明环氧合酶-2（cyclooxygenase-2,Cox-2）在多种肿瘤组织表达增加,并对肿瘤周围组织的免疫效应细胞具有抑制作用。有学者认为Foxp3+Treg可能通过Cox-2发挥抑制作用。但是,有关CD4+T细胞、Foxp3+Treg和Cox-2在HCC病人肝脏的癌组织、紧邻癌旁组织和远离组织的分布的研究尚未见报道。本研究检测HCC病人CD4+T细胞、Foxp3+Treg及Cox-2在癌组织、紧邻的癌旁组织和远离组织中的分布,结合患者的血浆TGF-β1水平,特别是结合患者病理特征和临床指标进行研究;同时利用相关性分析,研究CD4+T细胞、Foxp3+Treg及Cox-2三者的关系,旨在探讨Foxp3+Treg、Cox-2在肿瘤局部的免疫抑制机制。方法:1.研究对象:实验组为40例HCC病人的肝癌组织、对应的紧邻癌旁组织（距肿瘤＜1cm）和远离组织（距肿瘤＞5cm）标本,以及每个患者的外周血5ml;所有HCC病人都来自中国湖南省,均有乙肝病毒感染。正常对照组为10例血管瘤患者的正常肝组织标本和10名正常成年人外周血5ml。2.实验方法:①运用免疫组化方法检测CD4+T细胞、Foxp3+Treg和Cox-2三者在肝组织的分布,同时结合临床指标进行统计分析;运用荧光定量RT-PCR检测Foxp3的mRNA的水平;通过ELISA检测患者血浆TGF-β1水平,结合临床指标进行统计分析。②运用统计软件,对CD4+T细胞、Foxp3+Treg和Cox-2及TGF-β1进行相关性分析。结果:1.Cox-2的表达由强到弱依次为癌旁组织、远离组织、癌组织和正常组织（P＜0.0001）。癌组织中,肿瘤分化程度越高,Cox-2表达越高（P=0.03）。2.CD4+T细胞数量由多至少依次为癌旁组织、癌组织、远离组织和正常组织（P＜0.0001）,其中癌旁组织较其它组织有显著性增加（P＜0.0001）。癌组织有Cox-2表达的病人组中,癌组织和癌旁组织的CD4+T细胞的数量低于无Cox-2表达组（P＜0.0001）。3.Foxp3+Treg的数量由多至少依次为癌旁组织、癌组织、远离组织和正常组织,其中癌旁组织较其它组织有显著性增加（P＜0.0001）。癌组织有Cox-2表达的病人组中,癌组织和癌旁组织Foxp3+Treg的数量高于无Cox-2表达组（P＜0.0001）。20例癌旁组织中,Foxp3mRNA水平与相应免疫组化检测的Foxp3+Treg数呈正相关（P＜0.0001）。4.癌组织和癌旁组织中,CD4+T细胞与Foxp3+Treg或Cox-2的表达呈负相关（P＜0.0001,P=0.003;P=0.002,P＜0.0001）,而Cox-2的表达与Foxp3+Treg呈正相关（P＜0.0001,P=0.001）。5.在肿瘤微环境中,Cox-2、Foxp3+Treg越多,或CD4+T细胞越少,肿瘤静脉转移可能性越大;Foxp3+Treg越多或CD4+T细胞越少,血清AFP值越高。Cox-2与血清AFP值无相关性。6.血浆TGF-β1水平越高,在肿瘤微环境中,Cox-2、Foxp3+Treg越多,或CD4+T细胞越少。血浆TGF-β1水平与血清AFP水平呈正相关。结论:1.HCC患者的癌旁组织和癌组织中,CD4+T细胞较远离组织和正常对照有显著增加。2.HCC患者的癌旁组织和癌组织中,Foxp3+Treg和Cox-2较对照组有显著增加,并与CD4+T细胞的表达呈负相关,提示二者可能协同作用抑制CD4+T细胞的功能。3.Foxp3+Treg和Cox-2与血浆TGF-β1和血清AFP水平成正相关,为临床上HCC预后检测或治疗标靶提供实验基础。
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