论文摘要
目的:通过长期雾化吸入OVA建立大鼠难治性哮喘（Difficult asthma）模型,雾化吸入布地奈德（Budesonide）和维生素A（Vitamin A,VA）作为干预因素,根据支气管-肺、脾病理变化、Western-blotting法及荧光免疫组化法检测肺组织胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin,TSLP）表达,探讨维生素A和布地奈德对难治性哮喘的治疗作用及对肺组织TSLP表达的影响。旨在为临床防治哮喘提供一些有价值的参考。方法:实验第1天将48只成年雌性SD大鼠腹腔注射1ml 0.1%OVA致敏,第8天再次腹腔致敏。第3周起所有动物置于自制的86cm×40cm×40cm纸箱内雾化吸入1%OVA进行激发,每天1次,每次30分钟,共4周。激发后第3周起实验动物随机分成三组:哮喘组、布地奈德组和维生素A组。三组于1%OVA激发后8小时分别进行干预处理:布地奈德组雾化吸入0.02%布地奈德每次30分钟,隔日1次,共3次;维生素A组雾化吸入1250IU/ml维生素A,每次30分钟,隔日1次,共3次;哮喘组雾化吸入90%乙醇,每次30分钟,隔日1次,共3次。激发后第4周、第5周分批处死1/2数量的动物。（1）制作大鼠支气管肺病理切片,显微镜下观察支气管肺病理变化;（2）肺称重后匀浆,提取肺组织总蛋白,Western-blotting法检测肺组织TSLP表达水平;（3）制作肺组织冰冻切片,荧光免疫组化法检测肺组织TSLP表达。结果:（1）组织病理镜检:哮喘组:激发后第4周:气管上皮杯状细胞增多,黏膜下层淋巴细胞浸润增多。肺内气道上皮内杯状细胞增多,周围间质中淋巴细胞（Lymphocyte,LC）和嗜酸性粒细胞（Eosinophil,EOS）中-重度浸润,肺泡隔明显增宽,肺泡腔有红细胞（RBC）、LC渗出。脾脏白髓LC区中度增生。激发后第5周:气管假复层柱状上皮,粘膜结缔组织中浸润LC数量减少。肺间质LC重度浸润,肺泡隔增宽程度有所减轻。脾脏白髓LC区中度增生。维生素A组:激发后第4周:气管假复层上皮,粘膜结缔组织内LC增多。肺气道杯状细胞明显增多,上皮细胞脱落,形成细胞栓,间质EOS和LC重度浸润,肺泡隔明显增宽,隔内LC浸润,肺泡腔较多RBC渗出。脾脏白髓LC区中度增生。激发后第5周:气管假复层上皮,杯状细胞较前减少,粘膜结缔组织内LC减轻,结构大致正常。肺内气道上皮细胞恢复,基底层细胞完整,杯状细胞明显减少,周围间质LC重度浸润,肺泡腔内仅有LC渗出。脾脏白髓LC区增生不明显。布地奈德组:激发后第4周:气管假复层上皮,上皮细胞脱落较少,粘膜层浸润LC较少。肺内气道上皮中杯状细胞明显增多,周围间质中LC浸润较少,肺泡隔增宽。脾脏白髓LC区轻度增生。激发后第5周:肺内气道上皮中杯状细胞明显增多,周围间质LC重度浸润,肺泡隔增宽明显,肺泡腔有LC和RBC渗出。脾脏白髓LC区中度增生。（2）Western-blotting检测结果:激发后第4、5周组间比较均为哮喘组肺组织TSLP表达最高（3454.750±410.715,2985.250±278.534）,其次维生素A组（3055.000±307.115,3016.500±342.573）,布地奈德组TSLP表达（2658.375±254.289,2297.500±134.481）最少（P＜0.05）;同组比较,哮喘组及布地奈德组激发后第5周TSLP表达低于激发后第4周（P＜0.05）,而维生素A组无明显变化（P＞0.05）。（3）荧光免疫组化结果:表达TSLP阳性细胞主要分布在肺泡和气道周围间质内。激发后第4、5周组间比较均为哮喘组阳性细胞数目（39.875±4.224,35.375±3.926）（/1013505um2）高于维生素A组（35.125±2.748,37.875±2.167）,布地奈德组（30.875±1.808,28.500±1.927）最少（P＜0.05）;同组比较,哮喘组及布地奈德组激发后第5周阳性细胞数目均低于激发后第4周（P＜0.05）,而维生素A组激发后第5周高于激发后第4周（P＜0.05）。结论:（1）雾化吸入维生素A对难治性哮喘大鼠肺部病理改变呈双向性调节。能够增加脾脏LC增生,肺LC的浸润,加重炎症反应,又通过减少杯状细胞增生,气道上皮和肺泡上皮结构修复,加快炎症消散速度,缩短病程。（2）难治性哮喘大鼠常伴有激素依赖的表现。布地奈德能够减轻哮喘大鼠肺部炎症细胞浸润,但停药后炎症复燃,病理变化明显加重。（3）布地奈德具有很强的抑制TSLP表达的能力,作用持久。维生素A能够抑制TSLP表达,但作用较弱。TSLP在难治性哮喘肺部表达明显增高,但有时与病情严重程度没有相关性。
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