导读:本文包含了共抑制分子论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:自身免疫疾病,共刺激分子,共抑制分子,Graves病
共抑制分子论文文献综述
贺唯唯[1]（2019）在《CD160等共刺激和共抑制分子在自身免疫疾病中的异常表达研究》一文中研究指出第一部分共刺激和共抑制分子在自身免疫疾病中的异常表达目的:自身免疫疾病包括一系列发生在不同器官和组织中的复杂的疾病,在其发病过程中异常的免疫应答反应可导致正常人体器官或组织受到自身免疫攻击并产生功能损害。尽管目前在自身免疫疾病的危险因素和治疗方面的研究都取得了相当大的进展,然而大多数自身免疫疾病的发病机制仍未完全明确。共信号分子包括共刺激和共抑制分子,在调节免疫应答反应中起重要作用。共信号分子在自身免疫疾病中的作用尚未明确,本研究拟通过结合运用生物信息学研究和临床样本验证研究分析共刺激和共抑制分子在自身免疫疾病中的异常表达情况。方法:我们通过检索基因表达集合数据库(Gene expression omnibus,GEO)获取常见自身免疫疾病患者外周血全基因组表达谱数据集,共包括19个芯片数据集和6个RNA测序数据集,然后采用稳健排序整合(Robust rank aggregation,RRA)方法整合分析了54个共刺激和共抑制基因在这些自身免疫疾病中的表达情况。我们进一步收集临床样本对异常表达最显着的基因进行了验证。结果:RRA整合分析结果表明CD160是自身免疫疾病中异常表达最显着的基因(校正后P=5.9E-12),其次是CD58(校正后P=5.7E-06)和CD244(校正后P=9.5E-05)。验证研究中RRA整合分析结果仍提示CD160是自身免疫疾病中异常表达最显着的基因(校正后P=5.9E-09)。我们进一步通过验证研究确认CD160的异常表达在包括Graves病(Graves'disease,GD)在内的多种自身免疫疾病中具有统计学意义(P<0.05),并且CD160对这些自身免疫疾病有一定的诊断意义。流式细胞术发现CD160在GD患者外周血CD8+T细胞表达水平明显降低(P=0.002),从蛋白表达水平上证实了CD160在GD中的异常表达。结论:本研究证明CD160是自身免疫疾病中异常表达最显着的共信号分子。靶向CD160相关通路的治疗策略可能是治疗自身免疫疾病新的有效途径。第二部分CD160基因多态性与自身免疫性甲状腺疾病的相关性研究目的:自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune thyroid diseases,AITD)是一种常见的内分泌自身免疫疾病。近期研究表明,CD160/HVEM/LIGHT/BTLA信号通路可能参与了自身免疫疾病的发生和进展,但CD160基因多态性与AITD的遗传关联研究尚未见报道。本研究旨在评价CD160基因多态性与AITD遗传易感性的相关性。方法:本研究共招募AITD患者1017例(其中GD 634例,桥本甲状腺炎383例),健康对照856例。通过logistic回归分析计算比值比(Odds ratio,OR)及95%可信区间(95%confidence interval,95%CI)。利用Hi-SNP高通量基因分型技术检测CD160基因单核苷酸多态性多态性位点(Single nucleotide polymorphisms,SNPs),包括rs744877和rs3766526两个位点。结果:rs744877位点的基因型分布和等位基因频率在GD患者与健康对照之间具有明显的统计学差异,P值分别为0.014和0.034。在校正年龄和性别前,CD160的rs744877位点与AITD在显性模型和附加模型中有显着相关关系,OR值分别为0.79(95%CI 0.66-0.95,P=0.013)和0.77(95%CI 0.64-0.94,P=0.008)。校正年龄和性别后,在显性模型和附加模型中也有显着相关关系,OR值分别为0.78(95%CI 0.65-0.95,P=0.011)和0.76(95%CI 0.63-0.93,P=0.007)。rs744877与GD在等位基因模型、显性模型和附加模型中也有明显相关性,OR值分别为0.84(95%CI 0.71-0.98,P=0.027)、0.74(95%CI 0.60-0.91,P=0.005)和0.72(95%CI 0.58-0.90,P=0.004)。本研究结果显示rs744877与桥本甲状腺炎无明显相关关系。此外,CD160的rs3766526位点与GD和桥本甲状腺炎均无显着相关性。结论:我们的研究首次发现了CD160的rs744877位点与GD存在明显相关关系,并进一步证明CD160通路在GD发病机制中的重要作用。(本文来源于《延安大学》期刊2019-06-01）
黎静,Younghee,Lee,Yanjian,Li,Yu,Jiang,Huiping,Lu[2]（2019）在《肿瘤浸润髓系细胞上表达的共抑制分子B7S1抑制抗肿瘤CD8 T细胞的功能》一文中研究指出文章简介近年来,肿瘤免疫治疗蓬勃发展,为人类战胜癌症带来了一线曙光。阻断PD-1/PD-L1通路的抗体药物可以提高CD8 T细胞的抗肿瘤活性,疗效显着优于传统治疗手段。然而,只有小部分实体瘤病人可以对PD-1/PD-L1免疫治疗产生应答,其它病人体内T细(本文来源于《科学新闻》期刊2019年02期）
崔建健[3]（2018）在《协同共抑制分子TIGIT在人原发性肝癌中的表达调控及临床意义》一文中研究指出目的(1)探讨TIGIT在人原发性肝癌患者组织和外周血中的表达及其临床意义;(2)为了进一步研究调控TIGIT的作用机制,构建miRNAs靶向TIGIT基因质粒pMIR-TIGIT-WT/mut,建立稳定过表达TIGIT的T细胞白血病细胞系(Jurkat T细胞)模型,探讨T细胞中调控TIGIT相关miRNAs的作用机制和临床意义。方法(1)免疫组织化学技术(IHC)和实时荧光定量PCR技术(qPCR)检测77例HCC患者组织中TIGIT、CD4、CD155的表达(癌组织73例,癌旁组织47例),用统计学方法分析其与临床病理特征的相关性;(2)流式细胞术检测31例HCC患者手术前后外周血CD4~+T和Treg细胞中TIGIT的表达,分析其临床意义,30例健康体检者做阴性对照;(3)液相芯片技术检测血浆中炎性细胞因子在HCC患者中的临床意义;(4)根据TIGIT的核酸序列,通过miRBase和Targetscan等软件预测靶向作用TIGIT的mi RNAs;(5)qPCR检测TIGIT相关miRNAs在HCC中的表达水平;(6)筛选出与TIGIT表达相关的miRNAs,根据其结合的靶点构建TIGIT3’-UTR野生型及突变型质粒重组体,利用双荧光素酶报告系统检测相关miRNAs与TIGIT之间的靶向作用;(7)构建稳定过表达TIGIT的Jurkat T细胞株;(8)将microRNA-up慢病毒载体,转染至过表达TIGIT的JurkatT细胞中,通过qPCR及WB检测TIGIT的mRNA及蛋白水平的变化;结果(1)IHC结果通过平均光密度(IOD)及累计阳性面积值(AREA)进行统计分析,结果显示TIGIT蛋白表达于肝索间隙浸润的淋巴细胞上,TIGIT阳性细胞多分布于汇管区及血管周围,在肝索间隙也散在浸润。在肝癌组织中,随着肿瘤细胞分化程度由高到低,TIGIT表达逐渐增加;CD155蛋白主要表达于肝癌细胞的细胞膜上,部分细胞胞浆中也有表达,在高中分化期肝癌细胞中的表达量最高。(2)qPCR结果显示,在癌组织中TIGIT、CD155mRNA明显高于癌旁组织中的相对表达量(P<0.05),在中分化期,TIGITmRNA表达水平最高;CD155 mRNA的表达水平在各分化程度没有明显的变化趋势;(3)流式细胞术检测结果显示,与健康对照相比,HCC患者术前外周血CD4~+T淋巴细胞表面TIGIT表达显着升高(P=0.001),术后没有明显变化;HCC患者术前外周血Treg细胞表面Tigit表达上调(P=0.02),术后表达下降,与健康对照相比无统计学差异。HCC患者术前外周血TIGIT+CD4+T细胞频数与AFP呈正相关(r~2=0.327,P=0.0015),HCC患者术前外周血TIGIT+Treg细胞频数与AFP呈正相关(r~2=0.592,P=0.001);(4)液相芯片技术检测血浆中炎性细胞因子在HCC患者术前及术后的分泌水平变化,与HCC患者术前炎性细胞因子的分泌水平相比,术后HCC患者血浆中促炎性细胞因子IL-17a表达升高(P=0.047),IL-6表达升高(P=0.043),抑炎性细胞因子IL-10表达减少(P=0.034)。(5)通过生物信息网站预测TIGIT3'-UTR区与miR-206,miR-143,miR-203,miR-1,miR-425可能存在靶向关系,通过qPCR检测TIGIT相关miRNAs(mir-206、mir-143、mir-1、mir-203、mir-425)在HCC患者及正常对照组中的表达水平,结果显示:miR-206,miR-143在HCC患者中表达水平显着低于正常对照组,且与TIGIT+Treg细胞的频数呈负相关。提示miR-206,miR-143能够调控TIGIT在Treg细胞上的表达介导肿瘤的免疫逃逸;(6)成功构建了靶向miR-206的TIGIT重组质粒,通过双荧光素酶检测结果显示,过表达miR-206可抑制TIGIT重组载体荧光素酶的表达,抑制miR-206表达可使TIGIT重组载体荧光素酶的表达升高。实验结果证实了miR-206与TIGIT存在靶向关系;(7)成功构建过表达TIGIT Jurkat T细胞稳定株,感染microRNA-206-up慢病毒载体后,qPCR及WB检测TIGIT mRNA及蛋白水平变化,与阴性对照组相比microRNA-206-up慢病毒载体感染组TIGITm RNA及蛋白水平降低。提示mir-206可以负向调控TIGIT的表达;结论(1)TIGIT、CD155的mRNA和蛋白水平在癌组织中的表达明显高于癌旁组织,随着肿瘤细胞分化程度由高到低,在肝癌组织中TIGIT表达逐渐增加;TIGIT~+CD4~+T细胞,TIGIT+Treg细胞频数在HCC中明显增高,提示增加的功能紊乱的CD4~+T细胞中TIGIT+Treg细胞是参与抗肿瘤免疫的重要亚群,这两类细胞频数与AFP均呈正相关关系,提示TIGIT有望成为HCC早期诊断和病情评估的潜在生物标志物;与HCC患者术前炎性细胞因子的分泌水平相比,术后HCC患者血浆中促炎性细胞因子IL-17a表达升高(P=0.047),IL-6表达升高(P=0.043),抑炎性细胞因子IL-10表达减少(P=0.034)。综上所述,TIGIT参与了肿瘤浸润性淋巴细胞免疫功能的调节,介导了肿瘤细胞的免疫逃逸机制,血浆中炎性细胞因子参与了原发性肝癌的发生、发展。(2)TIGIT相关miRNAs(miR-206)在HCC患者外周血单个核细胞中表达水平显着低于正常对照组,且与TIGIT+Treg细胞的频数呈负相关;成功构建了靶向miR-206的TIGIT重组质粒,通过双荧光素酶报告系统验证了miR-206与TIGIT存在靶向关系;成功构建TIGIT过表达Jurkat T细胞稳定株,验证了mir-206可以负向调控TIGIT的表达。(本文来源于《宁夏医科大学》期刊2018-03-01）
李佳霖[4]（2017）在《共抑制分子VSIG4在炎症疾病中的作用及其机制研究》一文中研究指出天然免疫作为机体抵御外来病原体入侵的第一道防线,在宿主防御、维持人体内环境的稳态等方面发挥着重要的作用。巨噬细胞是天然免疫屏障的重要细胞组分,是它们首先感知到外来的危险信号并作出快速反应,为机体提供了抵抗病原体攻击的早期防御。它们通过细胞表面的模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs)识别入侵病原体上的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),活化细胞内的分子级联,诱导促炎细胞因子、趋化因子及抗菌素的大量释放,引起机体整体的促炎反应。趋化因子进一步招募更多的免疫细胞到达局部炎性病灶周围;促炎细胞因子的释放导致炎症程度加剧,进一步引发T、B细胞介导的特异性适应性免疫反应;此外,巨噬细胞还通过对细菌的调理吞噬作用杀伤入侵的病原菌,发挥对病原体的清除作用。环境中不同的刺激因素诱导巨噬细胞分化为不同功能的亚群,根据表型和功能的不同,大致分为两类:经典活化的巨噬细胞(Classic activated macrophage,M1型)和替代活化的巨噬细胞(Alternative activated macrophage,M2型)。M1型巨噬细胞通过经典方式活化(激活物包括TNF?,IFN?,LPS等),分泌大量的细胞因子及趋化因子(如TNF?,IL-1?,IL-6),发挥杀灭微生物、促炎的作用;M2型巨噬细胞则通过替代方式活化(激活物包括IL-4,IL-10,IL-13及免疫复合物等)。它们天然存在于脂肪组织中,通过分泌IL-10、TGF?等因子维持脂肪组织的稳态;在抗寄生虫感染、损伤组织的重塑、抗炎、肿瘤病理进程中发挥免疫调节作用。但是,巨噬细胞的过度活化将引起促炎细胞因子的极大释放,对机体造成炎性病理损伤,导致动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病,类风湿性关节炎及肝炎等多种炎性疾病。例如,Weisberg等在高脂饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠模型中发现,脂肪组织原位巨噬细胞(ATMs)的聚集,分泌TNF?,IL-1?等促炎细胞因子,使白色脂肪(WAT)的变大,诱导脂肪组织的胰岛素抵抗。Pope等在MHV-3诱导的病毒性暴发性肝炎模型中发现,巨噬细胞活化引起的“细胞因子风暴”(包括TNF?,IL-1?,TGF?,LTB(19),FGL2)直接引起肝组织广泛的凝血性纤维化,引起肝坏死,导致小鼠的死亡。因此,弱化巨噬细胞介导的炎症反应可能为多种炎性疾病提供了一种可行的治疗策略。调节巨噬细胞活化的机制是众多研究关注的焦点。目前已知的研究表明:细胞内信号调质,如膜分子、非编码RNA、micro RNA、表观遗传学相关的机制都可能参与其中。而新近的研究阐明了线粒体代谢的重编程可能调控着巨噬细胞的活化,该小组运用代谢谱筛选及微阵列分析技术(Metabolic screen and Microarray)检测了LPS活化的巨噬细胞内的多种线粒体代谢产物,比如线粒体NAD+,能与去乙酰化酶Sirt1结合,导致NF-?B的p65亚单位的失活,负调炎症。线粒体的代谢产物琥珀酸(succinate),与NAD+在功能相反,LPS活化引起琥珀酸在巨噬细胞中堆积,进而稳定乏氧诱导因子1?(HIF-1?),正向调节IL-1?的转录。另外,West等发现线粒体活性氧(mt ROS)能活化炎症小体,促进pro-IL1?,Pro-IL-18的剪切成熟;mt ROS还通过活化NF-?B稳定HIF-1?,诱导巨噬细胞的M1极化。进一步,抑制mt ROS的释放能够显着降低内毒素介导的暴发性肝炎(FH)及酒精性肝硬化,但线粒体的重编程调节巨噬细胞活化的确切分子机制仍不甚明了。新近鉴定的B7家族相关蛋白VSIG4(V-set and immunoglobulin domain-containing4),又称为Ig超家族蛋白-39(Ig superfamily protein 39,Z39Ig),还称为补体受体Ig超家族分子(complement receptor of the immunoglobulin superfamily,CRIg)。VSIG4特异性的表达在组织巨噬细胞上,如腹腔巨噬细胞(peritoneal macrophages,PEMs)、肝Kupffer细胞。最初的研究表明,VSIG4作为补体受体通过与其配体C3b/i C3b结合,介导经C3b调理的病原体(促单核细胞增多性李斯特菌、金黄色葡萄球菌)的清除。Fu等在Ⅰ型糖尿病(非肥胖性)小鼠模型中发现,VSIG4+巨噬细胞与糖尿病抵抗相关。另外,作为孤儿配体,VSIG4与T细胞上的未知配体结合,抑制T细胞的增殖、活化及IL-2的产生。值得关注的是,CRIg-Fc融合蛋白能够降低实验性关节炎及实验性自身免疫性葡萄膜炎模型小鼠的炎症,减轻免疫性肝损伤的症状。表明VSIG4可能在炎性病理损伤中传递抗炎信号,但目前确切的分子机制仍不明了。为了明确VSIG4在炎症病理中的作用,我们以高脂饮食喂养(HFD)诱导的肥胖及MHV-3诱导的暴发型肝炎为模型,来研究VSIG4的功能。在HFD喂养小鼠的肥胖模型中,我们发现正常饮食喂养条件下,野生型对照小鼠(WT)与Vsig4-/-小鼠的表型没有差异;但在HFD喂养条件下,Vsig4-/-小鼠体重增长更快,腹壁及肾周脂肪体积更大、脂肪量更高。HE染色显示Vsig4-/-小鼠相较对照小鼠肝脏脂肪变性更严重,脂肪细胞体积更大、数量更多。Vsig4-/-小鼠血糖、胰岛素水平更高,对胰岛素的敏感性降低。流式细胞术分析,Vsig4-/-小鼠脂肪组织中TNFα+F4/80+CD11c+巨噬细胞数量更多。以上结果表明VSIG4基因敲除促进了高脂饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗。在MHV-3诱导的暴发型肝炎为模型中,我们以野生型对照小鼠(WT)和Vsig4-/-小鼠为研究对象,腹腔注射MHV-3鼠肝炎病毒后观察两组小鼠的生存率及肝损伤程度的变化。我们发现在病毒感染后第叁天50%的Vsig4-/-小鼠出现了快速的死亡,至第四天止Vsig4-/-小鼠已全部死亡,而WT对照鼠仍有部分存活,两组小鼠的生存曲线有显着差异。HE染色及TUNEL实验显示,病毒感染48小时后,Vsig4-/-小鼠肝脏出现大片坏死灶,并伴随着炎症细胞的大量浸润及肝细胞的凋亡,损伤程度较野生型小鼠更为严重。感染48小时后,Vsig4-/-小鼠血清转氨酶ALT、AST水平显着高于对照小鼠;噬斑法检测感染小鼠肝脏病毒滴度,发现Vsig4-/-小鼠纤维蛋白原及纤维蛋白原样蛋白2(FGL2)在肝脏的沉积更多。与FGL2的变化一致,Vsig4-/-小鼠血清及肝组织促炎细胞因子如IL-6、TNFα、IL-1β、IFN-γ的表达水平更高,肝脏MHV-3病毒载量较WT小鼠更高,肝损伤更严重。本部分结果表明,VSIG4基因敲除加剧了MHV-3诱导的小鼠肝脏病理损伤、小鼠死亡率增高,提示我们VSIG4能够缓解MHV-3诱导的暴发型肝炎,是可能的潜在治疗靶点。从以上两种炎症疾病模型中我们发现,VSIG4能够缓解高脂饮食诱导的肥胖和MHV-3诱导的暴发型肝炎,但确切的作用机制仍不甚明了。由于VSIG4是巨噬细胞表面表达的特异性的蛋白,而巨噬细胞的活化状态与炎症疾病病理密切相关,因此为了进一步明确其分子机制,我们以过表达VSIG4的RAW264.7细胞系(VSIG4+-RAW264.7)和对照细胞系(PCDH-RAW264.7)为研究对象,LPS刺激的VSIG4+-RAW264.7和PCDH-RAW264.7细胞为研究模型,我们发现在LPS刺激下,VSIG4+-RAW264.7细胞IL-6、TNFα、IL-1β、IL-12等促炎细胞因子的m RNA及蛋白表达水平较对照细胞更低,细胞表达更少的表面活性标志物(如CD40等),表明VSIG4能够抑制LPS诱导的巨噬细胞的M1极化。而巨噬细胞的极化与细胞代谢密切相关,因此我们进一步分析了两组细胞代谢相关的指标。我们发现与对照细胞相比,VSIG4不影响细胞对葡萄糖的摄取,仅仅抑制了LPS诱导的丙酮酸、乙酰辅酶A、乳酸的生成;细胞耗氧率检测发现,静息状态下VSIG4+-RAW264.7和PCDH-RAW264.7两组细胞的耗氧率无差异;但LPS刺激下,VSIG4+-RAW264.7细胞的耗氧率显着低于对照细胞,线粒体活性氧mt ROS生成相较对照细胞也更少。以上结果提示我们,VSIG4缓解了LPS诱导的炎性细胞因子的释放、mt ROS生成及细胞表面活性标志物CD40的表达。并且,在两种炎症疾病模型中,Vsig4-/-小鼠来源的脂肪组织巨噬细胞(ATMs)和腹腔巨噬细胞(PEMs)线粒体活性氧mt ROS的生成显着高于WT对照小鼠,进一步有力的证实了,在炎症疾病模型中VSIG4抑制了mt ROS的释放。为了明确巨噬细胞mt ROS释放减少是否会导致促炎细胞因子的降低,我们给予VSIG4+-RAW264.7和PCDH-RAW264.7对照细胞mt ROS抑制剂DPI后,检测LPS刺激细胞因子的分泌。发现DPI处理后,两组细胞IL-6等炎症因子的分泌均减少,且VSIG4+-RAW264.7细胞较对照细胞IL-6水平更低。表明VSIG4通过减少mt ROS的释放抑制了巨噬细胞的M1极化。为了进一步明确共抑制分子VSIG4如何影响线粒体活性氧的生成,我们用Q-PCR检测了Vsig4-/-小鼠和野生型对照小鼠骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)中与线粒体活性氧生成相关的PDK家族4个成员m RNA丰度,发现VSIG4基因敲除小鼠PDK2m RNA及蛋白表达水平均显着低于对照小鼠。Westernblot及免疫荧光结果显示Vsig4-/-小鼠p PDHs300、p PDHs293磷酸化水平更低;与之相反,过表达VSIG4促进了PDK2的表达及PDH的磷酸化。另外,我们发现Vsig4-/-小鼠PDH的磷酸化水平在感染前后均显着低于对照小鼠,表明VSIG4基因敲除后,PDH的活性增高,促进了线粒体的氧化磷酸化及mt ROS释放。并且,我们发现Pdk2-/-小鼠来源的BMDMs和PDK2干扰的RAW264.7(PDK2-Sh RNA-RAW264.7)细胞的表面活性标志(如CD40)的表达及TNFα、IL-1β、IL-6等炎症因子分泌相较对照细胞更高,表明PDK2基因敲除促进了巨噬细胞的M1极化。VSIG4如何上调PDK2的表达?为了明确其分子机制,我们通过转录因子Motif分析PDK2基因启动子-3000bp至转录起始位点3000bp的序列,发现与STAT3的两个可能结合位点,并经CHIP证实了-1298位点是与STAT3结合位点。给予VSIG4+-RAW264.7细胞PI3K抑制剂Ly294002、Akt抑制剂MK2206及STAT3抑制剂S3I-201能够抑制LPS诱导的PDK2的表达;Sh RNA干扰STAT3后,PDK2的表达下调,进一步证实了VSIG4通过PI3K/Akt-STAT3通路上调PDK2的表达。由于C3b和i C3b是目前已知的VSIG4的配体,那么VSIG4上调PDK2的表达是否依赖于补体C3?我们以过表达VSIG4的C3-/-小鼠来源BMDMs和过表达人VSIG4的单核细胞THP-1细胞系为研究对象,发现经人C3b刺激的THP-1细胞与未刺激细胞相比,LPS处理前后PDK2的表达无差异;LPS刺激过表达VSIG4的C3-/-BMDMs细胞后,PDK2的表达仍稍高于对照细胞,表明去除C3b信号后,VSIG4仍然能够上调LPS诱导的PDK2的表达,表明这种上调是补体C3非依赖的。另外,我们的研究提示VSIG4具有抗炎的保护性功能,给予感染MHV-3病毒的小鼠强制性过表达VSIG4,能够缓解MHV-3诱发的暴发性肝炎,提高小鼠的生存率。综上所述,在巨噬细胞的活化过程中,VSIG4通过PI3K/Akt-STAT3信号级联上调丙酮酸脱氢酶激酶2(pyruvate dehydrogenase kinase-2,PDK2)的表达,抑制丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase,PDH)依赖的线粒体ROS的产生,负调巨噬细胞的M1极化。VSIG4信号能够缓解巨噬细胞活化相关的炎性疾病,为抗炎治疗提供了潜在的新的治疗靶点。(本文来源于《第叁军医大学》期刊2017-10-01）
黄夏冰[5]（2016）在《共抑制分子VISTA胞外段重组蛋白表达及其对EAE小鼠治疗作用的研究》一文中研究指出研究背景:共刺激分子参与调节T细胞的活化/凋亡,其中负性共刺激分子(共抑制分子)能够产生负性信号,削弱、限制或中止免疫应答,它可以诱导免疫耐受的形成并且维持外周耐受,从而阻止自体免疫发生。大量研究表明,共抑制分子在多发性硬化症/实验性脑脊髓炎(MS/EAE)的病程中发挥重要的作用,是治疗MS/EAE的潜在靶点。VISTA(V-domain Ig suppressor of T cell activation)是一个新发现的共抑制分子,也被称为PD-1H(Programmed death-1 homolog),属于Ig超家族的成员之一。VISTA广泛表达于造血细胞表面,在抗原呈递细胞(APCs)及T细胞表面也有表达,且VISTA无论表达在APCs上还是T细胞上,均表现出对T细胞应答的抑制作用。已有研究证实VISTAKO 2D2转基因小鼠的EAE发病程度、发病率均高于野生型2D2小鼠,表明VISTA会增加EAE自发的敏感性,与MS/EAE自身免疫疾病密切相关。为探讨VISTA对EAE小鼠病情的影响,本研究在不同的蛋白表达系统中表达VISTA胞外段重组蛋白并验证其活性;同时构建EAE小鼠模型,研究VISTA基因的表达与EAE小鼠病程进展的关系及VISTA胞外段重组蛋白对EAE小鼠病情的影响。研究方法:1、构建原核表达载体p ET22b-VISTA,表达并纯化VISTA胞外段重组蛋白,使用CCK8法验证其对脾脏细胞的增殖的影响以验证其活性;2、构建酵母表达质粒p PICZa A-VISTA,甲醇诱导VISTA胞外段重组蛋白的表达;构建哺乳动物表达载体p FUSE-VISTA-m Ig G2a,脂质体2000转染293T细胞,瞬时表达重组蛋白,RT-PCR及Western Blot检验重组蛋白表达;3、利用MOG35-55抗原肽免疫C57BL/6小鼠,建立EAE模型,通过Real-time PCR检测VISTA在EAE小鼠不同病程时期脑组织及脾脏组织中的表达;4、建立预防性给药方案,VISTA胞外段重组蛋白给药治疗EAE小鼠,通过神经功能评分、病理学检测及Real-time PCR检测EAE小鼠发病高峰期脑组织及脾脏组织中IFN-γ的表达,研究VISTA胞外段重组蛋白对EAE小鼠的治疗作用。研究结果:1、成功构建原核表达载体p ET22b-VISTA并获得VISTA胞外段重组蛋白,纯化后的VISTA胞外段重组蛋白对Con A刺激的脾脏细胞具有显着抑制作用;2、构建重组质粒p PICZa A-VISTA,成功诱导表达VISTA胞外段重组蛋白;构建哺乳动物表达载体p FUSE-VISTA-m Ig G2a,经验证VISTA胞外段重组蛋白成功表达;3、成功建立EAE小鼠模型,发病率为100%(经神经功能评分及病理学检测证明)。通过Real-time PCR检测不同病程时期VISTA基因在脾脏及脑组织中的表达,结果显示VISTA的表达随病程变化。4、在预防性给药方案下,VISTA胞外段重组蛋白治疗EAE小鼠能够显着减弱疾病的发病程度:EAE组小鼠发病率为100%,给药组的发病率为71%;给药组发病起始时间为14.40±0.60天,显着迟于EAE组(12.14±0.40天,**p<0.01);给药组的平均神经功能评分远低于同时期EAE组小鼠;脑组织和脊髓组织的H&E染色结果显示,给药组较EAE组脊髓炎性细胞浸润程度显着减弱(***P<0.001),给药组小鼠脑组织炎性细胞浸润程度比EAE组轻,但无统计学差异。脊髓组织LFB染色表明给药组脱髓鞘现象明显减轻。且无论在脑组织或脾脏组织中,VISTA胞外段重组蛋白给药组IFN-γ基因表达都显著低于EAE模型组小鼠。结论:本研究通过基因工程手段成功获得p ET22b-VISTA重组载体,通过诱导、表达、纯化获得了具有生物活性的VISTA胞外段重组蛋白;使用MOG35-55免疫小鼠,成功构建了EAE小鼠模型,经Real-time PCR检测发现VISTA基因在脾脏及脑组织中的表达随着EAE小鼠病程变化,证明VISTA参与了EAE病程的发展;使用VISTA胞外段重组蛋白给药治疗EAE小鼠,能够延缓EAE小鼠的发病、降低EAE小鼠的发病程度并下调EAE小鼠脾脏和脑组织中IFN-γ的表达。本研究为探讨VISTA对MS/EAE的治疗作用提供理论依据及实验基础。(本文来源于《郑州大学》期刊2016-05-01）
何文涛,陈茜,余学锋[6]（2014）在《共抑制分子TIGIT的研究进展》一文中研究指出TIGIT是近年来发现的一个免疫球蛋白超家族成员,它以不同的机制参与调节T细胞、NK细胞和DC细胞等多种免疫细胞的功能。本文旨在对TIGIT的免疫调节功能作一综述。(本文来源于《现代免疫学》期刊2014年05期）
潘婷婷,刘嘉琳,瞿洪平[7]（2014）在《共抑制分子在脓毒症中的作用研究进展》一文中研究指出根据Kevin Lafferty提出的关于T细胞激活的双信号假说,T细胞的激活不仅需要MHC-肽-TCR提供的第一信号,而且需要细胞膜上的共信号分子所传递的第二信号。其中共刺激分子传递正性信号促进T细胞的活化,而共抑制分子将传递负性信号引发T细胞的无应答、耐受或细胞凋亡。近年研究发现,共抑制分子如程序性死亡因子(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4/CD152)及B/T淋(本文来源于《中国免疫学杂志》期刊2014年08期）
鲁巍,刘超华,宋丽影,赵芯,尹杰超[8]（2014）在《共抑制分子在自身免疫性疾病中的作用》一文中研究指出共抑制分子如CTLA-4,PD-1和BTLA负向调节免疫应答。多项研究表明共抑制分子缺失和突变导致鼠和人自身免疫性疾病发生,表明来自共抑制分子的下调信号对于防治自身免疫起关键作用。一些情况下,在自身免疫性疾病中诱饵共抑制性受体(如CTLA-4 Ig)或抗共抑制分子的单克隆抗体会抑制自身反应性T细胞的功能。因此,对于一些未知的自身抗原所引起的自身免疫性疾病,共抑制信号调节是一个诱导产生耐受的有吸引力的途径。特别是,CTLA-4 Ig在动物自身免疫性疾病模型中已经表现出非常明确的效果,在一些人自身免疫性疾病临床研究中也得到越来越多的关注。(本文来源于《科技创新导报》期刊2014年11期）
杨雪健,谭若芸,鲁佩,吕强,殷长军[9]（2012）在《共抑制分子BTLA修饰的树突状细胞诱导抵制免疫耐受的研究》一文中研究指出【目的】采用表达共抑制分子BTLA的致耐受性DC,干预T细胞激活的BTLA/HVEM/LIGHT共刺激信号通路,诱导同种反应T细胞的无能或低反应性,刺激Treg细胞形成,交叉提呈供者抗原,延长同种大鼠肾移植模型的存活时间,探讨BTLA信号通路在DC免疫耐受诱导中的作用和机制,进而为临床器官移植特别是活体供体移植的免疫耐受诱导,探索新的、简单而又具有可操纵性的方法提供理论依据和动物实验基础。(本文来源于《2012中国器官移植大会论文汇编》期刊2012-10-25）
李玉梅[10]（2011）在《共抑制分子PD-1在母胎免疫中的研究进展》一文中研究指出程序细胞死亡分子1(programmed cell death 1,PD-1)属B7/CD28家族成员,对T细胞活化与功能具有负向调节作用。PD-1缺陷小鼠可诱发炎症因子的产生,阻断PD-1/PDL信号通路的形成可促进免疫应答的形成,表明PD-1在外周耐受的过程中发挥着重要的作用。因此,以PD-1为研究点对阐明母胎免疫耐受的形成具有重要的意义。(本文来源于《医学信息(上旬刊)》期刊2011年09期）
共抑制分子论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
文章简介近年来,肿瘤免疫治疗蓬勃发展,为人类战胜癌症带来了一线曙光。阻断PD-1/PD-L1通路的抗体药物可以提高CD8 T细胞的抗肿瘤活性,疗效显着优于传统治疗手段。然而,只有小部分实体瘤病人可以对PD-1/PD-L1免疫治疗产生应答,其它病人体内T细
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
共抑制分子论文参考文献
[1].贺唯唯.CD160等共刺激和共抑制分子在自身免疫疾病中的异常表达研究[D].延安大学.2019
[2].黎静,Younghee,Lee,Yanjian,Li,Yu,Jiang,Huiping,Lu.肿瘤浸润髓系细胞上表达的共抑制分子B7S1抑制抗肿瘤CD8T细胞的功能[J].科学新闻.2019
[3].崔建健.协同共抑制分子TIGIT在人原发性肝癌中的表达调控及临床意义[D].宁夏医科大学.2018
[4].李佳霖.共抑制分子VSIG4在炎症疾病中的作用及其机制研究[D].第叁军医大学.2017
[5].黄夏冰.共抑制分子VISTA胞外段重组蛋白表达及其对EAE小鼠治疗作用的研究[D].郑州大学.2016
[6].何文涛,陈茜,余学锋.共抑制分子TIGIT的研究进展[J].现代免疫学.2014
[7].潘婷婷,刘嘉琳,瞿洪平.共抑制分子在脓毒症中的作用研究进展[J].中国免疫学杂志.2014
[8].鲁巍,刘超华,宋丽影,赵芯,尹杰超.共抑制分子在自身免疫性疾病中的作用[J].科技创新导报.2014
[9].杨雪健,谭若芸,鲁佩,吕强,殷长军.共抑制分子BTLA修饰的树突状细胞诱导抵制免疫耐受的研究[C].2012中国器官移植大会论文汇编.2012
[10].李玉梅.共抑制分子PD-1在母胎免疫中的研究进展[J].医学信息(上旬刊).2011