白藜芦醇类似物的合成及其生理活性研究

论文摘要

本文设计并合成了19个新的白藜芦醇类似物。以3.5-二甲氧基苄溴为起始原料,通过Witting-Hornor缩合反应生成反式二苯乙烯类化合物（1）;以DMF与POCl3为甲酰化试剂,与化合物（1）甲酰化反应生成醛类化合物（4）;（4）被NaBH4还原得到羟甲基取代化合物（6）;化合物（4）与氨或肼类化合物缩合,生成席夫碱或腙类化合物（5）;（5）被NaBH4还原得到化合物（7）;3,5-二甲氧基苄溴与氰化钠反应生成3,5-二甲氧基苄氰,苄氰与2,6-二氯苯甲醛经Knoevenagel缩合得到化合物（8）;化合物（1）与（8）用三溴化硼/二氯甲烷脱甲基得到化合物（2）和（9）;化合物（2）在甲醇中直接碘化得到化合物（3）。化合物经核磁共振、质谱、红外和元素分析确认,结果均与结构相符。对所合成的化合物用肝癌细胞BEL-7402进行体外生理活性测试以及用正常肝细胞L02进行体外毒性测试。对所得的抗癌及毒性测试结果进行分析,得到化合物半致死浓度值（IC50）。结果显示:化合物5a、5b和5c有较好的抗癌活性和较低的毒性,其对BEL-7402肝癌细胞的半致死浓度分别为22.27、23.83、20.70μmol/L,对L02正常肝细胞的半致死浓度分别为84.82,90.97,131.92μmol/L,为较优的抗癌先导物。针对目标化合物的结构参数特点,与所测试得到的生物活性数据进行SAR关联,对化合物的构效关系进行了初步研究。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 白藜芦醇简介
• 1.2 白藜芦醇的药理作用
• 1.2.1 抗癌作用
• 1.2.2 对心血管系统的保护作用
• 1.2.3 抗氧化、抗自由基、抗衰老作用
• 1.2.4 抗菌作用
• 1.2.5 植物雌激素作用
• 1.2.6 神经系统保护作用
• 1.2.7 其他作用
• 1.3 白藜芦醇的制备方法
• 1.3.1 从天然植物中提取
• 1.3.2 利用植物组织细胞培养技术生产白藜芦醇
• 1.3.3 化学合成
• 1.4 白藜芦醇类似物的研究
• 1.5 氟元素在药物中的应用
• 1.6 含氟药物的种类
• 1.6.1 中枢神经系统药物
• 1.6.2 抗肿瘤药物
• 1.6.3 抗微生物药物
• 1.6.4 抗寄生虫病药物
• 1.6.5 麻醉药物
• 1.6.6 其它含氟药物
• 1.7 研究思路
• 1.7.1 立题依据
• 1.7.2 研究内容
• 第二章 白藜芦醇类似物的合成
• 2.1 材料与试剂
• 2.2 主要测试仪器
• 2.3 目标化合物的合成
• 2.3.1 化合物1、2 和3 的合成
• 2.3.2 化合物4、5、6、7 的合成
• 2.3.3 化合物8 和9 的合成
• 2.4 结果与讨论
• 2.4.1 3,5-二甲氧基苄基膦酸酯的合成
• 2.4.2 化合物（1）的合成
• 2.4.3 化合物（2）、（9）的合成
• 2.4.4 3,5-二甲氧基苄氰的合成
• 2.4.5 化合物（8）的合成
• 2.4.6 化合物（4）的合成
• 2.4.7 化合物（5）的合成
• 2.4.8 化合物（6）的制备
• 2.5 本章小结
• 第三章 生物活性测试
• 3.1 材料与试剂
• 3.2 主要测试仪器
• 3.3 实验方法
• 3.4 实验结果与讨论
• 第四章 构效关系研究
• 4.1 参数的选择
• 4.1.1 生物活性参数
• 4.1.2 Hammett 取代基参数σ
• 4.2 各参数之间相关性研究
• 4.2.1 方法一
• 4.2.2 方法二
• 第五章 结论
• 致谢
• 参考文献
• 附录：作者在攻读硕士学位期间发表的论文
• 附图