论文摘要
背景及目的：前扣带回（anterior cingulated cortex，ACC）是脑内重要的组成结构，是中枢神经系统中边缘系统的主要组成部分。ACC的功能目前不完全清楚，主要涉及高级认知、注意力、特殊运动、情感情绪、疼痛、内环境稳定及欲望等多个方面。精神分裂症（schizophrenia，SCH）是精神疾病中常见的一类，青壮年发病，表现为感知、思维、情感、意志行为等多方面障碍，精神活动与周围环境和内心体验不协调，脱离现实。据世界卫生组织估计，全球终身患病率大概为3‰-8‰。其症状分为阴性症状及阳性症状。其中服药依从性差、躁狂、幻觉等兴奋性症状明显，有明显伤人及自杀倾向的精神分裂症病人被诊断为难治性精神分裂症。随着立体定向技术的发展，脑内多靶点毁损手术对这部分患者的症状控制取得良好效果。常用靶点为前扣带回、杏仁核、內囊前肢、丘脑背内侧核及伏隔核。临床观察发现毁损术后出现较多副反应，表现为发热、拒食、小便失禁、缄默性失语及睡眠增多等。这些副反应考虑与损伤前扣带回相关。同样，前扣带回与疼痛过程密切相关。疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的疼痛反应，常伴随有强烈的情绪色彩。随着对疼痛机制研究的逐步深入，人们认识到完整的痛觉信号包括两种成分，即反应伤害性刺激参数的感觉辨别成分和反应情绪效应及产生逃避行为的情感性成分。相应的在脑内存在两条疼痛信号上传通路，分别上传疼痛感觉信号和情绪信号。其中由脊髓背角广动力神经元（wide-dynamic-range, WDR）发出，经脊髓丘脑束到达丘脑外侧核群投射到躯体感觉皮层的通路称为外侧痛觉系统，主要传导疼痛的感觉信号；由脊髓背角浅层痛觉特异神经元发出经脊髓网状束到达丘脑中线核群、板内核群及脑干到前扣带回和岛叶的通路，传递疼痛刺激的情绪成分，称为内侧痛觉系统。以前的研究认为，ACC激活可以调节疼痛的情绪性部分，但是现在越来越多的证据支持ACC在疼痛感觉性部分的作用。随着活体电生理技术的应用，活体动物受到伤害性刺激时，ACC伤害性神经元可以被激活，在人脑成像研究中发现，人类受到急性伤害性刺激或处于疼痛持续状态时可见ACC伤害性神经元被激活。但是究竟ACC在疼痛过程中确切作用是什么还不清楚。行为学实验研究显示，电刺激ACC可以抑制福尔马林诱导的疼痛反应，同样，吗啡诱导的ACC激活可以减轻脊神经结扎疼痛动物模型的疼痛反应。尽管上述研究支持ACC对痛觉传导产生抑制作用，但是其确切机制仍不明确。脊髓背角WDR细胞对不同强度的刺激产生反应，它们接受初级传入神经元的突出传入，将痛觉信号经不同传导通路传导至相关脑区。在传导过程中疼痛信号受到上位神经结构调节，包括中脑导水管周围灰质、脑干网状核团、ACC、杏仁核及额前皮质。最近的研究报告认为ACC介导的痛觉抑制作用随着刺激结束几乎立即恢复，即短时程抑制作用。但是短时程抑制作用不能解释行为学实验观察到的长时程的抑制作用（超过30min）。而且，在临床实践中，在癌性疼痛及非癌性疼痛的顽固性疼痛患者，经行立体定向双侧ACC毁损术，患者长期随访，疼痛缓解率高于50%。因此我们认为ACC激活在痛觉传导中不仅起短时程抑制作用，而且发挥长时程抑制作用。方法：1．回顾性研究自2008年4月至2012年4月在第四军医大学唐都医院功能性脑疾病研究中心接受立体定向多靶点毁损手术的难治性精神分裂症患者，将手术患者分为2组，即接受多靶点（前扣带回、杏仁核、內囊前肢、丘脑背内侧核及伏隔核）毁损手术，和接受多靶点（杏仁核、內囊前肢、丘脑背内侧核及伏隔核）毁损手术，其中组内按性别再次分组，分别对比组间术前术后采集的阳性症状、阴性症状量表及术后并发症，明确手术效果及并发症发生情况，分析ACC在难治性精神分裂症多靶点毁损手术中的作用以及对术后副反应的影响，进一步明确ACC的作用。2．为明确ACC在痛觉传导的作用，我们进行动物实验，选用健康成年雄性SD大鼠（Sprague-Dawley大鼠），暴露腰膨大，石蜡油滴注脊髓表面防止风干。用玻璃微电极（10-15MΩ，内部灌注0.5M醋酸钠）在步进马达辅助下推进电极，同时通过电刺激器以电刺激探查大鼠脊髓背角WDR神经元的放电。3．实验大鼠腹腔注射戊巴比妥钠麻醉，按Paxinos等人的方法将大鼠固定在脑立体定位仪上，剪开头皮后用双氧水清洗创面，确定前囟平面为参考平面，按确定的坐标在脑颅上双侧打孔，置入刺激电极。双侧ACC电刺激（电压20V，脉宽0.1ms，频率100HZ）20s，分别记录脊髓WDR神经元在双侧ACC刺激后1分钟和5分钟后的变化。采用ANOVA分析方法行统计学分析。结果：1．ACC毁损对难治性精神分裂症患者部分症状（躁狂、幻觉、睡眠障碍、妄想）有改善作用，对难治性精神分裂症阴性症状无明显改善作用，ACC毁损组出现较多短暂性尿失禁、无动性缄默、厌食及食欲亢进、记忆力减退等并发症。2．动物实验ACC刺激电极位置为AP：+1.7mm，ML：±0.6mm，DV：-2.5mm。脊髓WDR记录电极位置深度0.4-1.4mm，腰膨大处0.6-1.2mm。3．双侧ACC电刺激后记录SD大鼠WDR神经元对不同的机械刺激（轻触、按压、钳夹）产生的反应。双侧ACC电刺激后1分钟和5分钟，WDR神经元对触压及钳夹刺激的典型反应明显被抑制，而相同参数的ACC刺激对毛刷刺激无明显抑制作用。表明脊髓WDR神经元对ACC电刺激后伤害性刺激及非伤害性刺激产生不同作用。4．记录WDR神经元测定ACC电刺激后的wind up反应。阈值上电刺激诱发的典型的wind up反应。ACC电刺激后发现对其不同组成部分有不同作用，其中迟发反应（LR）和后放电（AD）在ACC电刺激后明显减少（P <0.01），有统计学意义。但是，ACC电刺激对早期反应（ER）数量无作用，刺激前后相比较无统计学意义。结论：1．手术治疗精神分裂症的效果无性别差异。2．两种手术方式对精神分裂症的治疗效果无显著区别，但对多种临床症状的影响不同。其中对躁狂、妄想、睡眠障碍、幻觉等临床症状的效果显著，长期改善程度超过50%；对思维障碍、焦虑、敌对猜想、抑郁等临床症状有一定效果，但长期改善程度不足50%；对注意障碍、意志缺乏、兴趣社交缺乏、情感淡漠等临床症状效果差，短期和长期均无显著改善。3．两种手术方式术后均出现不同程度的临床症状，其中抓摸动作、无动性缄默、近记忆障碍、短暂性尿失禁、高热等发病率在60%-80%之间，持续一周，一年内可基本恢复。食量改变、远记忆障碍、行为幼稚等行为等的发病率虽在5%-30%之间，但持续时间长，一年内无显著改变。4．与损毁ACC组相比，未损毁ACC术式所引起的摸索动作、近记忆障碍、食量改变、远记忆障碍、行为幼稚等长期症状虽无统计学差异，但发生率明显降低。从上述症状角度看，不损毁扣带回术式具有一定的优势。5．短时程ACC电刺激对脊髓WDR细胞接受的伤害性机械刺激（按压及钳夹）及电刺激的反应产生长时程的抑制作用。6．ACC激活能负向调节由脊髓上传的伤害性信号，并有长期调节作用。
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