论文摘要
脑积水是一种以颅内脑脊液存量增多,脑室系统或（和）蛛网膜下腔扩大为主要特征的病症。西医对本病无特效治疗,中医药用于治疗脑积水的临床实践历史久远,治疗方法繁多,对于保护智力,减轻后遗症有着明显优势。本篇以蛛网膜下腔注射 TGF-β1建立大鼠脑积水模型为切入点,主要分为文献综述和实验研究两个部分。 文献综述包括 TGF-β1 在脑积水发病机制中的作用以及中药治疗脑积水的研究进展。 实验研究选用健康清洁级 7 日龄 SD 大鼠,雌雄不限,体重 20±3 克,利用蛛网膜下腔注射 TGF-β1 制作脑积水模型,①观察不同时间点脑积水模型神经元损伤特征,并与给药组进行比较,阐释药物可能的作用环节;②观察给药四周后动物的神经行为学特征,判断智力损伤情况以及药物疗效。 实验结果显示: 1.神经元大体形态学特征 蛛网膜下腔注射 TGF-β1 3 天后脑室室管膜、周围组织即出现水肿及炎性细胞浸润,脉络丛充血,随着病程的进展,脑室上皮细胞脱落,淋巴细胞浸润,室周组织出现血管塌陷,脑室内脑脊液增多,侧脑室增宽;造模 4 周后,脑室上皮开始部分修复,残存的脉络膜内血管扩张,炎症消退,脑室扩张,同时海马基底细胞层锥体细胞出现丢失,残存神经元和凋亡神经元并见。整个病理过程急性期以脑组织的炎症改变为主要特征,其结局是脑室扩张,皮层萎缩变薄,同时伴发海马神经细胞的坏死和凋亡。用脑康灵治疗 2 周后,脑室上皮即开始修复,脑组织的炎症明显减轻,水肿程度降低,脑室扩张程度较小,损伤较模型组大鼠轻微。 2.药物对突触再生的影响 造模 3 天后,模型组的平均光密度低于正常组,造模 7 天后模型组平均光密度逐渐升高,呈明显的上升趋势且显著高于正常组。药物治疗 2 周后,脑康灵各剂量组突触素表达水平与正常组无差异,同时均明显低于模型组;脑复康组的突触表达水平与模型组无差异且明显高于正常组。药物治疗 4 周后,脑康灵小剂量、中剂量组及脑复康组的平均光密度与正常组无显著差异,脑康灵大剂量组的突触素表达水平介于正常组及模型组之间且与二者比较均有显著差异。 3.药物对凋亡细胞的影响 正常组海马基底层及中脑导水管周围偶见细胞核固缩成圆形并被染成棕褐色的凋亡神经元,模型组和给药组海马 CA1 区、脑室上皮、侧脑室周围可见到数量较正常组密集的凋亡神经元,其核呈棕褐色,形态多样,可见到圆形、絮状等不规则形状。比较模型组、给药组和正常组的凋亡指数发现,模型组的凋亡指数显著高于正常组和给药组,而给药组和正常组比较无显著差异,脑康灵各剂量组与脑复康组比较无显著差异。 4.药物对再生细胞的影响 在正常组动物室管膜周围偶见细胞核呈棕黄色的新生细胞。模型组及给药组侧脑室室管膜下、海马内、中脑导水管室管膜周围可见到新生细胞,或分散排列,或聚集成团。- 2 - TGF-β1 诱导大鼠脑积水的脑损伤特征及脑康灵治疗作用研究模型组的新生细胞数量大于正常组,脑康灵各剂量的新生细胞数量明显大于正常组、模型组和脑复康组。5.药物对动物学习记忆功能的影响 模型组安全期时间少于正常组和各给药组;脑康灵各剂量组与正常组和脑复康组比较无明显差异,其安全期时间均有高于模型组的趋势。6.药物对动物空间定向及认知能力的影响蛛网膜下腔注射 TGF-β1 诱导大鼠发生脑积水,可损害大鼠的空间定向和认知能力,实验中可见造模大鼠找台时间（平均潜伏期）明显延长。脑康灵散剂治疗 4 周后,造模大鼠的找台时间（平均潜伏期）明显缩短,与正常组比较无明显差异。蛛网膜下腔注射 TGF-β1 引发脑组织的炎症改变可建立稳定的脑积水大鼠模型,造成典型的病理和神经行为学特征的改变,运用中药脑康灵散剂治疗后的形态学观察和行为学分析显示脑康灵对脑积水有治疗作用。TGF-β1 在脑积水发病过程中发挥了重要作用。蛛网膜下腔注射 TGF-β1 能有效诱导大鼠发生脑积水,随着病程的延长,模型动物体重增长缓慢甚至停止增长,个别动物颅骨明显膨出,解剖发现骨质变薄,大脑皮质菲薄,脑实质萎缩,软脑膜下大量积液。神经元形态学研究结果显示,在造模早期模型组脑室脉络丛充血,脑组织水肿及炎性细胞浸润,继而脑室内出现感染,室周组织淋巴细胞浸润,脑室室管膜上皮细胞脱落,脑脊液增多,皮层受压,室周组织血管塌陷或瘀血,脑脊液回吸收障碍,脑室扩张;同时出现海马基底细胞层锥体细胞丢失,残存神经元和凋亡神经元并见。此外,凋亡细胞原位检测显示模型组神经元大量凋亡,突触素（SVP）染色显示模型组海马 CA1 区神经毯有高水平表达的突触素,而室管膜下可散见 BrdU 标记的新生细胞,以上各项指标均表明模型组与正常组有显著差异,提示本模型稳定可靠,可在广泛应用于脑积水发病机制及治疗方法的实验研究。此外,本模型操作方法简便,在今后的研究过程中可加以优化,使操作过程更加规范,从而提高模型的成功率。脑复康（吡拉西坦片）改善脑血流量,营养神经,保护智力疗效确切。通过脑康灵散剂与脑复康的疗效比较发现,脑康灵和脑复康均能促进突触再生,减少神经元凋亡,二者之间无明显差异,脑康灵各剂量组间无明显差异;脑康灵能促进细胞的新生和发育,其作用趋势优于脑复康。以上结果提示脑康灵散剂能够有效?
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