论文摘要
目的研究顺铂作用于p53野生型AGS、p53突变型MGC-803、SGC-7901三种胃癌细胞株后,观察p53及其下游因子p21、bax、puma、bcl-2、bcl-xl的表达变化,探讨其对细胞凋亡及细胞周期停滞的影响,为胃癌的治疗提供理论依据。方法培养p53野生型AGS、p53突变型MGC-803、SGC-7901 3种胃癌细胞,取处于对数生长期的以上3种细胞,每种细胞分3组,分别加入终浓度为0、1、2μg/mL的顺铂,继续培养24h,消化收集细胞进行下列检测。用流式细胞术（FCM）进行细胞周期和凋亡检测;用RT-PCR检测上述各组细胞中p53、p21、bax、puma、bcl-2、bcl-xl等6种因子mRNA表达的变化,以GAPDH为内参照。结果1.流式细胞技术检测各组细胞细胞周期和凋亡率随顺铂浓度增加,3种细胞G2+S期细胞的比例均随浓度增加而显着增多（p＜0.05）,其凋亡率亦显着增高（p＜0.05）。2.不同浓度下3种细胞mRNA水平的表达改变（1）p53表达的改变顺铂作用后,在AGS细胞中各剂量组之间差异有统计学意义（P＜0.01）,而在MGC-803、SGC-7901细胞中,各剂量组之间差异无统计学意义（P＞0.15）;（2）p21表达的改变顺铂作用后,p21在AGS细胞中各剂量组之间有统计学差异（P＜0.05）,而在其它细胞中无明显改变;（3）凋亡因子表达的改变bax在AGS细胞中的表达随药物剂量的增加而明显增加（P＜0.01）,而在MGC-803、SGC-7901细胞中变化不明显;bcl-2、bcl-xl在3种细胞中均随剂量的增加而降低（P＜0.05）;puma在3种细胞的表达变化,均无统计学意义（P＞0.05）。结论1.三种胃癌细胞经顺铂作用后,S+G2期细胞数均增多、凋亡率亦增加,说明顺铂在p53突变型细胞中仍可以诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。2.顺铂作用后,MGC-803、SGC-7901细胞p53表达变化不明显,提示MGC-803、SGC-7901细胞的p53突变位点已影响DNA损伤信号向p53蛋白的传递。3.在AGS细胞中,顺铂通过p53引起p21表达改变,进而诱导细胞周期停滞,而在MGC-803、SGC-7901细胞中p21表达无明显改变,但顺铂仍可诱导细胞周期阻滞,可能由于该细胞中p53发生突变的结构位点恰巧位于其引起细胞周期阻滞的结构域,因而不能向p21传递信号,而通过p53非依赖性途径传递细胞周期阻滞信号。4.p53野生型AGS细胞中,p53激活后,bax的表达量随顺铂剂量增加而增加,而bcl-2、bcl-xl则随顺铂剂量增加而减少,说明在顺铂杀伤AGS细胞的过程中,p53主要通过bax/bcl-2、bax/bcl-xl途径诱导细胞凋亡。p53突变型MGC-803、SGC-7901细胞中bcl-2、bcl-xl随药物作用剂量的增加而下降,可能是由于p53发生突变的位点不是其促凋亡作用的结构域,故仍可发挥其部分促凋亡作用,亦可能经由p53非依赖性途径被激活,进而诱导细胞周期阻滞和凋亡。5.在p53突变细胞株中,DNA损伤可诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡,凋亡调控因子的表达也发生改变。其机制可能与p53突变的具体位点有关,亦可能与p53非依赖性途径的信号传递有关。
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