论文摘要
糖尿病（diabetes mellitus, DM）是一种多病因的慢性代谢紊乱疾病,是由于胰岛素分泌减少、功能减退或者胰岛素抵抗相关等因素导致高血糖含量,从而引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱以及逐步造成其他器官的损伤和一系列功能障碍。糖尿病是当今世界最常见的慢性病症之一,被列为继心血管疾病和肿瘤之后的第三大顽固疾病。目前中国已成为世界上糖尿病患者最多的国家,其中2型糖尿病的发病率最高。DEHP作为应用广泛的环境污染物,其毒性研究已为人们所重视。美国Stahlhut的流行病学研究发现,糖尿病与邻苯二甲酸酯类化合物之间存在着相关性,但目前还没有相应的动物模型来支持这一假说,同时邻苯二甲酸酯类化合物对糖尿病影响的机制通路也尚未明确。因此本实验通过采用DEHP染毒暴露的Balb/C小鼠经高脂高糖饲养后注射STZ来诱导制备2型糖尿病模型,以达到研究DEHP与糖尿病内在联系的目的,为进一步研究受环境因素影响的糖尿病发病机制提供基础的分子学理论。1. DEHP联合效应诱导的糖尿病模型的建立小鼠买回后适应性饲养3-4天后随机分组,单数组喂养高脂高糖饲料,双数组喂养普通饲料（包括0组）,每天0组和1组进行吐温-80+生理盐水灌胃、2组和3组进行10mg/kg/d DEHP灌胃染毒、4组和5组进行50mg/kg/d DEHP灌胃染毒、6组和7组进行250mg/kg/d DEHP灌胃染毒。染毒持续3周后,禁食12h,尾部取血测空腹血糖,喂食,再次禁食12h,第二天按体重腹腔注射100mg/kgSTZ溶液（所有对照组注射柠檬酸缓冲液）。1周后测血糖值,3天后再次禁食12h,第二天注射80mg/kg STZ溶液,1周后测血糖,出现糖尿病小鼠,不再注射STZ,恢复灌胃,再持续3周,血糖值基本稳定后,处死,测定肝脏氧化损伤指标、血清胰岛素含量以及胰腺和肾脏组织切片等。2. DEHP对糖尿病发生的直接和间接影响本实验通过DEHP单独暴露组和DEHP染毒、高脂饲养、链尿佐菌素注射联合诱导的糖尿病小鼠模型组的建立,对DEHP在DEHP联合作用诱导的糖尿病发病过程中所产生的直接和间接作用进行了对照研究。实验结果显示DEHP作为一种环境因子,确实能对糖尿病的发生产生影响。结合所测的实验指标,可以进行推断,单独的DEHP灌胃染毒可以对小鼠机体产生相应的氧化损伤以及各种脏器毒性效应,这些刺激使得单独灌胃组的数据与空白对照组对比呈现出一定的差异,并且这种差异与DEHP浓度存在着剂量相关性。但是DEHP的毒性作用不能直接诱导糖尿病的发生,而在联合作用诱导的建模组,DEHP染毒暴露发挥了明显的效应,这从建模组小鼠的糖尿病症状的出现情况以及胰岛素含量的测定结果可以得到证实。此外氧化损伤指标的结果也反映出DEHP的辅助作用,同时还可以进一步推测DEHP对糖尿病的影响机制并不是完全直接通过其氧化损伤作用介导,应该还有其他诸如生殖毒性（睾酮影响）、促炎症作用等效应通路使得糖尿病的发生易化。但这一推论还需要通过对联合效应建模组和单独DEHP灌胃染毒组小鼠体内各种与胰岛素抗性以及胰岛素作用通路相关的细胞因子以及糖尿病易感基因的测定和研究后进行进一步的推导。