复方阿米卡星注射液的药学初步研究

论文摘要

本课题研究了阿米卡星（AMK）和甲氧苄啶（TMP）联合用药的药效学和药剂学,完成了抗菌增效剂TMP对AMK的增效作用,在此基础上研究复方阿米卡星注射液的处方以及基本工艺流程,建立了复方阿米卡星注射液中AMK和TMP的测定方法,并考察了加速试验以及室温留样长期试验对制剂稳定性的影响。试验进行了AMK与TMP联用的体外抑菌效果,试验菌株为临床分离的猪源致病菌,包括大肠杆菌19株、巴氏杆菌17株和沙门氏菌19株。先用微量稀释法测定两种药对3种55株病原菌的最小抑菌浓度（MIC）,根据其MIC值,再用棋盘稀释法测定其部分抑菌浓度（FIC）指数,判断联合药敏试验效果。建立分光光度法和高效液相色谱（HPLC）法对复方制剂中两种药物进行含量测定。在此基础上以制剂的性状、药物的相对含量等稳定性指标为研究对象,对复方阿米卡星注射液的处方、工艺流程进行研究。在加速试验以及长期试验条件下对复方阿米卡星注射液的稳定性进行考察。研究结果表明,在55株细菌对两种药联合药敏试验中,40株呈协同作用,所占比例72.7%;7株为相加作用占12.7%;8株为无关作用占14.6%;无拮抗作用。两药联用对巴氏杆菌和沙门氏菌的协同率分别为82.3%和84.2%,具有较好的协同作用,对大肠杆菌协同率也达到50%以上。AMK与TMP联用对大肠杆菌、巴氏杆菌和沙门氏菌FIC指数的平均值分别为0.75、0.43和0.37,对所有试验菌的FIC指数平均值为0.52,其FIC指数平均值均小于1。根据其判定标准,TMP对AMK具有较好的协同作用。TMP和AMK联用对大肠杆菌、巴氏杆菌和沙门氏菌有不同程度的增效作用,抗菌活性提高了2～32倍。采用分光光度法测定AMK的含量,在24～48μg/mL的浓度范围内吸收度与浓度呈良好的线性关系,回归方程为Y=0.0266X—0.329（r=0.9994）。采用HPLC法测定TMP的含量,结果表明,TMP在18.75～56.25μg/mL浓度范围内峰面积与浓度呈良好的线性关系,回归方程为Y=20.952X+10.275（r=0.9999）。根据不同配比的AMK与TMP对标准菌株的MIC以及药物的溶解度和临床用药量确定复方制剂的规格。复方制剂中溶媒的相对含量、pH值的大小、抗氧化剂的含量以及灭菌温度的高低均能影响复方制剂的稳定性,试验以复方制剂的性状、含量、pH值等指标为考察对象,得出复方制剂的处方及基本工艺流程。制剂稳定性考察结果表明,在温度40±2℃、相对湿度在75±5%的加速试验条件下放置6个月后制剂各项指标稳定,在所要求的范围内。经过6个月的长期试验考察,3批样品的性状、含量、pH值等各项检测指标均未发生显著变化,在要求的范围内。表明该样品在避光、干燥、室温条件下至少在6个月内稳定。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 缩略语表
• 1 前言
• 1.1 研究的背景和意义
• 1.2 AMK的研究概况
• 1.2.1 AMK的理化性质研究
• 1.2.2 AMK的药理学研究
• 1.2.3 AMK的分析技术
• 1.2.4 AMK与其他药的联合应用研究
• 1.2.5 AMK的临床应用研究
• 1.3 TMP的研究进展
• 1.3.1 TMP的理化性质研究
• 1.3.2 TMP的构效关系研究
• 1.3.3 TMP的药理学研究
• 1.3.4 TMP测定方法的研究
• 1.3.5 TMP增效作用的研究
• 1.3.6 TMP临床应用研究
• 2 研究内容及目的
• 2.1 研究内容
• 2.1.1 TMP和AMK的联合药敏试验研究
• 2.1.2 复方阿米卡星注射液的处方和工艺流程的研究
• 2.1.3 复方制剂中TMP和AMK的含量测定方法研究
• 2.1.4 制剂在加速试验和长期试验条件下的稳定性
• 2.2 研究目的
• 2.2.1 探讨TMP对AMK的增效作用的量效关系
• 2.2.2 建立复方制剂中TMP和AMK的含量测定方法
• 2.2.3 为制订增效AMK的剂量方案提供药效学和药剂学依据
• 3 材料与方法
• 3.1 药品、试剂和仪器
• 3.1.1 试验药品
• 3.1.2 试验试剂
• 3.1.3 仪器设备
• 3.2 试验菌株
• 3.3 AMK与TMP的联合药敏试验研究
• 3.3.1 药液的配制
• 3.3.2 菌液的制备
• 3.3.3 单药MIC测定方法
• 3.3.4 联合药敏试验
• 3.3.5 结果判定
• 3.4 复方制剂中AMK和TMP含量测定方法的研究
• 3.4.1 复方制剂中AMK含量检测方法的研究
• 3.4.2 复方制剂中TMP测定方法的研究
• 3.5 复方制剂处方筛选及其工艺流程的研究
• 3.5.1 AMK和TMP最佳配比的确定
• 3.5.2 溶媒和助溶剂种类及用量的确定
• 3.5.3 pH值对复方阿米卡星注射液稳定性的影响
• 3.6 复方阿米卡星注射液稳定性研究
• 3.6.1 加速试验条件下对制剂稳定性的研究
• 3.6.2 长期试验条件下对制剂稳定性的研究
• 4 结果与分析
• 4.1 AMK与TMP的药敏试验结果
• 4.1.1 AMK和TMP对细菌MIC测定图示
• 4.1.2 AMK与TMP单用及联合的体外药敏试验结果
• 4.2 AMK和TMP测定方法的建立
• 4.2.1 AMK测定方法的建立
• 4.2.2 TMP测定方法的建立
• 4.3 复方阿米卡星注射液的处方及工艺流程
• 4.3.1 AMK和TMP最佳配比的确定
• 4.3.2 溶媒种类及含量的确定
• 4.3.3 pH值的确定
• 4.3.4 制剂处方及基本工艺
• 4.4 制剂的稳定性考察
• 4.4.1 恒温加速试验对制剂稳定性的影响
• 4.4.2 室温长期试验对制剂稳定性的影响
• 5 讨论
• 5.1 AMK与TMP的联合药敏试验
• 5.2 AMK和TMP的含量测定
• 5.3 复方制剂处方及工艺
• 5.4 影响药物制剂稳定性的因素
• 5.4.1 处方因素
• 5.4.2 外界因素
• 5.5 制剂稳定性的考察
• 5.6 下一步工作计划
• 6 结论
• 6.1 TMP对AMK的增效作用
• 6.2 复方制剂的处方和基本工艺流程
• 参考文献
• 致谢