论文摘要
背景:慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases,COPD）是一种多因素引发的呼吸系统常见的难治性疾病,且至今尚无特效治疗药物。肺气肿是COPD的主要病理类型,实验研究多从肺气肿入手。肺气肿是以肺终末细支气管远端发生异常持久的气腔扩大,结构破坏而无明显纤维化的慢性疾病。肺内弹性纤维的破坏造成肺泡间隔断裂、肺泡腔融合扩大、气体交换面积减少、同时肺的弹性回缩力学机制受损,是肺气肿发病的中心环节。其临床研究中面临的主要问题有:如何阐明肺气肿的形成机制?从而寻求到治疗、预防COPD的可靠措施,这一直是诸多学者研究的目标。全反式维甲酸（All-Trans-Retinoic Acid,ATRA）是维生素A在体内的活性代谢产物,在肺泡发育、成熟和稳态的维持中具有重要作用,在部分动物实验中具有治疗肺气肿的作用,但作用机制尚不清楚。本实验利用猪胰蛋白酶复制大鼠肺气肿模型,观察不同浓度的ATRA对此模型的治疗效果,评价其疗效,初步探讨其作用机理,为ATRA的临床应用奠定理论基础。目的:1、本实验用猪胰蛋白酶一次性气管内滴入SD大鼠复制肺气肿模型。2、在此模型基础上腹腔内注入不同剂量的ATRA,测定不同组间大鼠的肺体积,血气分析值,平均肺泡面积,平均内衬间隔,进一步了解不同浓度ATRA（500μg/kg、1000μg/kg和2000μg/kg）治疗肺气肿,在肺换气功能、肺形态学方面是否产生变化,是否存在一定的剂量—效应关系。评价不同浓度的ATRA对实验性阻塞性肺气肿大鼠的修复效果并对其机制进行探讨。方法:建立用猪胰蛋白酶（porcine pancreatic elastase,PPE）气管灌注法复制的大鼠肺气肿模型,将体重170—220克的60只SPF级SD大鼠随机分为生理盐水对照组（N）和模型组（P）,低剂量ATRA治疗组（R1）,中剂量ATRA治疗组（R2）,高剂量ATRA治疗组（R3）,棉籽油组（C）各10只。后五组向大鼠气管内滴注1U·g-1PPE,N组同样滴注等量生理盐水,76天后,分别向治疗组和棉籽油组大鼠腹腔内连续注入高(2000μg·kg-1)、中(1000μg·kg-1)、低剂量(500μg·kg-1)ATRA和棉籽油14天,90天后杀死全部大鼠。取大鼠腹主动脉血,行血气分析,取出肺组织,测量干预前后的大鼠肺体积,并将肺组织在10%中性福尔马林固定24小时以上,常规石蜡包埋切片,行HE染色,观察各组大鼠的肺脏的病理变化,病理形态学图像分析了解肺气肿模型是否建立,以及不同浓度ATRA对于PPE复制的大鼠肺气肿模型的治疗效果。结果如下:1、模型组大鼠肺泡结构紊乱,部分肺泡壁断裂,肺泡腔扩大;与对照组相比,血气分析:PCO2有增高,PO2、SaO2有降低（均P＜0.05）;肺体积明显增大（P＜0.01）。形态定量分析显示NA显著减少,MAA、MLI显著增大（均P＜0.01）。2、中、低剂量组ATRA大鼠肺组织的肺气肿性病理改变较轻,与模型组相比,肺体积有减少（P＜0.05）;形态定量分析:NA有增加（P＜0.05）,MAA、MLI有减少（P＜0.05）;血气分析:PCO2、PO2、SaO2无差异（P＞0.05）。与对照组相比,肺体积明显增大（P＜0.01）;血气分析:PaO2、SaO2无差异（P＞0.05）,PaCO2值增高（均P＜0.05）;形态定量分析:NA减少,MAA、MLI显著增大（均P＜0.01）。二组之间无明显差异。3、高剂量ATRA组、棉籽油组大鼠肺组织的肺气肿病理改变很明显,与对照组相比,血气分析:PCO2有增高,PO2、SaO2有降低（均P＜0.05）;肺体积明显增大（P＜0.01）。形态定量分析:NA显著减少,MAA、MLI显著增大（均P＜0.01）。以上各指标与模型组无显著差异（均P＞0.05）。通过以上结果得到结论:1、采用猪胰蛋白酶一次性气管内滴入的方法,可成功地复制出大鼠肺气肿模型。2、中、低剂量组的ATRA对肺气肿模型的治疗在肺泡修复上有显著效果,但肺功能的改善不明显;高剂量组ATRA治疗后效果不显著。3、棉籽油仅作为ATRA的溶剂,对实验结果无影响。
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