论文摘要
研究背景糖尿病合并脑梗死是糖尿病血管并发症的一种,也是糖尿病患者的主要死因之一。大脑几乎全部依赖葡萄糖提供能量,而葡萄糖从血液循环进入脑细胞必须通过葡葡萄糖转运蛋白GLUT1（glucose transporter 1）和GLUT3（glucosetransporter 3）的介导。多数研究发现,在糖尿病状态下,慢性高血糖引起细胞内葡萄糖转运蛋白的降调节。糖尿病常合并缺血性脑血管病,大量研究证实,急性高血糖可加重缺血性脑损伤,增大脑梗塞的面积,而大脑几乎完全依靠葡萄糖提供能量,血糖过低时易造成脑细胞乏糖,也可加重脑组织损伤。但其具体的机制是否与葡萄糖转运蛋白1和3有关尚不清楚,尤其是不同血糖水平下葡萄糖转运蛋白在缺血再灌注前后的动态变化的研究更少。目的探讨糖尿病大鼠缺血再灌注脑内GLUT1和GLUT3mRNA表达水平的动态变化,并进一步探讨血糖水平、GLUT表达丰度、及脑梗塞损伤的量效关系。材料与方法健康雄性Wistar大鼠175只,体重180～220g,随机选出10只作为正常对照组（NC组）,另外165只采用链脲佐菌素（STZ）溶液腹腔一次性注射建立糖尿病模型,确定成模后随机分为三组:糖尿病血糖未控制组（DM1组）55只、糖尿病血糖控制一般组（DM2组）55只、糖尿病血糖控制良好组（DM3组）55只。利用皮下注射鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）将DM1、DM2、DM3组血糖控制在16.7～25.0mmol/L、10.0～14.0mmol/L、6.0～8.0mmol/L三个水平。标准饲养6周,将成模后体重在250～330g的糖尿病大鼠DM1MCAO组、DM2MCAO组、DM3MCAO组各50只采用改良Longa线栓法进一步制作脑缺血-再灌注损伤模型（MCAO/R）。另选择体重相近的正常雄性大鼠50只作为对照组NCMCAO组。四组均设置假手术亚组（每组各10只）。大鼠于MCAO1.5h再灌注24h时断头取脑制作脑片（每组各10只）,行TTC染色后用图像分析系统分析各组脑梗塞体积比;四组在缺血后1.5h再灌注3h、12h、24h、72h四个时点分别断头取脑缺血半暗带区（每个时点各10只）,采用RT-PCR方法检测脑GLUT1mRNA水平和GLUT3mRNA水平。结果1.实验期间DM1、DM2两组糖尿病大鼠体重明显低于NC组同期体重（P＜0.01）,而血糖则显著高于NC组（P＜0.01）,DM3组大鼠与DM1、DM2两组相比,体重增长明显较快,血糖控制明显好转。2.脑梗塞体积比的顺序为NCMCAO＜DM3MCAO＜DM2MCAO＜DM1MCAO。与正常对照组NCMCAO比较,DM1MCAO、DM2MCAO、DM3MCAO脑梗塞体积比分别增加38.84%、14.11%、4.32%,NCMCAOvs.DM1MCAO、DM2MCAO有显著性差异（P＜0.05）DM3MCAOvs.DM1MCAO、DM2MCAO有显著性差异（P＜0.05）,DM3MCAO脑梗塞体积比与NCMCAO组比较无统计学差异（P＞0.05）;脑梗塞体积比与血糖水平呈正相关,相关系数r=0.941。3.正常对照组大鼠NCMCAO假手术亚组GLUT1 mRNA和GLUT3 mRNA表达均高于糖尿病组的假手术亚组（P均＜0.05）。4.四组大鼠缺血半暗带区GLUT1mRNA自MCOA1.5h后再灌注3h开始升高,24h达到高峰,72h时仍高于假手术亚组,DM1MCAO组、DM2MCAO组、DM2MCAO组GLUT1mRNA表达强度在相应各时点均不及NCMCAO组（P均＜0.05）。MCAO1.5h再灌注24h升调幅度顺序为NCMCAO＞DM3MCAO＞DM2MCAO＞DM1MCAO,四组GLUT3mRNA在MCAO1.5h后的整体变化趋势与GLUT1 mRNA相似。5.与相应假手术组比较,四组缺血再灌注后GLUT1mRNA的升高幅度均高于GLUT3mRNA的升高幅度。结论1.慢性高血糖引起大鼠脑内GLUT1和GLUT3 mRNA表达降调节,糖尿病大鼠经胰岛素控制血糖后,GLUT1和GLUT3 mRNA表达均有所增加。2.糖尿病大鼠适当控制血糖后可减少脑梗塞体积比。但并不能提示血糖控制得越低,脑梗塞体积越小,其机制可能与脑内葡萄糖转运蛋白降调节有关。3.四组大鼠在脑缺血再灌注损伤中,早期缺血半暗带区GLUT1mRNA、GLUT3 mRNA表达上调,对缺血缺氧后维持脑细胞功能有非常重要的作用。且高血糖可降低脑缺血再灌注损伤后的GLUT1、GLUT3mRNA的上调幅度。4.四组大鼠缺血半暗带区GLUT1mRNA上调幅度均高于GLUT3,提示GLUT1比GLUT3对脑缺血再灌注损伤更敏感、反应更快。
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