全碳C环DCK类似物的设计、合成及生物活性研究

论文题目: 全碳C环DCK类似物的设计、合成及生物活性研究

论文类型: 博士论文

论文专业: 药物化学

作者: 王洋

导师: 夏鹏

关键词: 类似物,香豆素衍生物,合成,生物活性

文献来源: 复旦大学

发表年度: 2005

论文摘要: Suksdorfin（1）是美国北卡大学药学院K. H. Lee课题组从植物Lomatium Suksdorfii的果实中分离而得的双氧杂三环稠杂环化合物,具有明显抗HIV活性(EC50=2.6±2.1 μM,TI=30.6±22.4,TI=therapeutic index IC50/EC50)。Lee小组以此化合物为先导,进行了一系列的结构修饰和生物活性观察,先后获得DCK（2）(EC50=4×10-4μM,TI=136719)和4-甲基-DCK（11）(EC50=1.57×10-7μM,TI>109)等化合物,其极低的EC50值和极高的TI值引起了极为广泛的关注。 最近的药理作用机理研究表明,HIV-1逆转录酶可能是DCK类化合物的作用靶点,DCK类化合物不明显抑制依赖RNA的DNA合成,而对依赖DNA的DNA聚合酶的活性具有强的抑制活性,这一独特的作用位点使得DCK类化合物极具成为临床用药的潜力。因此,对DCK类化合物进一步的化学修饰和结构改造研究,进而揭示其结构与活性之间的关系,一方面可以为寻求活性更好的先导化合物提供信息和线索,同时还可通过化合物的活性及化合物上各基团的特性,探测与之相结合的作用靶点生物大分子的模型和结构状况,对研究这类化合物的分子药理作用机制具有重要的学术意义。 近年来,本课题组相继完成了用N,N-,O,N-,N,O-,O,S-及S,O-分别代替DCK类化合物中A环或C环原有的氧原子而形成的三环稠杂环衍生物的合成及生物活性测试,其中1-thio-DCK（23a）、7-thio-DCK（22a）和4-甲基-DCK的内酰胺类似物（17a）（N,O-杂）均显示出优异的抗HIV活性。

论文目录:

中文摘要

Abstract

第一章 立题背景

第一节 国外研究进展

第二节 本课题组工作背景

第二章 课题设计

第一节 目标化合物设计

第二节 目标化合物的逆合成分析

第三章 全碳C环DCK类似物及其位置异构体的合成研究

第一节 合成路线设计

第二节 研究过程和结果讨论

第三节 本章小结

第四章 4，8，8-三甲基取代全碳C环DCK类似物的合成研究

第一节 合成路线设计

第二节 研究过程和结果讨论

第三节 本章小结

第五章 五元全碳C环DCK类似物的合成及意外醚化反应的研究

第一节 合成路线设计

第二节 研究过程和结果讨论

第三节 本章小结

第六章 实验部分

第一节 实验通则

第二节 全碳C环DCK类似物及其位置异构体的合成

第三节 4，8，8-三甲基取代全碳C环DCK类似物的合成

第四节 五元全碳C环DCK类似物的合成及意外醚化反应的研究

第七章 生物活性研究

第一节 Anti-HIV活性筛选初步结果

第二节 Anti-HIV构效关系讨论

第三节 Anti-HBV活性筛选初步结果及构效关系讨论

第八章 全文总结和新化合物一览表

第一节 全文总结

第二节 新化合物结构及数据一览表

参考文献

在读期间已发表文章和拟发表文章

致谢

附录：

1．重要化合物图谱

2．综述：治疗与预防HIV的新药物和先导化合物以及方法

发布时间: 2005-09-19

参考文献

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