论文摘要
背景:小补心汤（代号:XBXT）属于传统中药复方,出自敦煌莫高窟遗书。前期研究表明小补心汤总黄酮（代号:XBXT-2）具有潜在的抗抑郁活性。目的:进一步评价其抗抑郁活性并探讨其抗抑郁的神经生物学机制。方法:（1）采用多种抑郁动物模型（小鼠悬尾、小鼠强迫游泳、大鼠强迫游泳实验、大鼠获得性无助模型、小鼠慢性应激模型和大鼠慢性应激模型）评价XBXT-2的抗抑郁活性。（2）采用行为药理学模型（5-羟色氨酸（5-HTP）诱导甩头实验、对氯苯丙氨酸（PCPA）耗竭5-HT实验、小鼠育亨宾毒性增强实验、高剂量阿朴吗啡体温降低实验）观察对XBXT-2小鼠脑内单胺系统功能的影响,采用高效液相加电化学（HPLC-ECD）方法检测XBXT-2对慢性应激大鼠纹状体、下丘脑、海马和前额皮层单胺递质及其代谢产物的影响。（3）采用酶联免疫法（ELISA）检测XBXT-2对获得性无助大鼠和慢性应激大鼠血清皮质酮和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平的影响,采用蛋白免疫印迹法（Western blot）检测XBXT-2对慢性应激大鼠海马糖皮质激素受体（GRα/β）表达的影响。（4）采用Western blot方法检测XBXT-2对慢性应激小鼠和大鼠海马脑源性神经营养因子（BDNF）、酪氨酸激酶B（TrkB）、磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（pCREB）、细胞外信号调节激酶（ERK1/2）及其磷酸化形式（pERK1/2）蛋白表达水平的影响。（5）采用免疫组化方法观察XBXT-2对慢性应激大鼠海马神经元再生影响,采用免疫荧光双标方法观察XBXT-2对新生神经细胞分化的影响。（6）采用免疫组化方法观察应激和药物对海马、前额皮层神经胶质细胞的影响。结果:（1）XBXT-2单次（50,100mg/kg,ig）或多次（25,50,100mg/kg,连续4天,每天一次,ig）给药可显著缩短小鼠悬尾和强迫游泳不动时间;XBXT-2连续三次（50,100mg/kg,测试前1,5,24h,ig）给药可显著缩短大鼠强迫游泳不动时间;XBXT-2亚慢性（25,50 mg/kg,连续4天,每天2次,ig）给药可显著降低获得性无助大鼠的逃避失败次数;XBXT-2慢性（25,50 mg/kg,连续24或28天,每天1次,ig）给药可显著逆转慢性应激小鼠或大鼠所出现的开场活动减少、新奇抑制摄食潜伏期延长、蔗糖偏嗜度降低等抑郁样行为,以上行为效应与经典抗抑郁药丙咪嗪或氟西汀一致。并且,在有效剂量（25～100mg/kg）范围内,XBXT-2不影响小鼠自发活动,提示XBXT-2具有明确的抗抑郁样作用。（2）XBXT-2单次（25,50,100mg/kg,ig）给药可显著增加5-HTP诱导的甩头行为;PCPA预处理可取消XBXT-2在小鼠悬尾实验中的抗不动作用;XBXT-2单次（25,50,100mg/kg,ig）给药不能增加育亨宾引起的毒性反应,也不能拮抗高剂量阿朴吗啡引起的体温降低。HPLC-ECD结果表明XBXT-2可显著增加慢性应激大鼠海马和前额皮层5-HT及其代谢产物五羟吲哚乙酸（5—HIAA）水平,但不增加5-HT转换率（5-HIAA/5-HT的比值）。（3）XBXT-2可显著降低获得无助大鼠血清皮质酮水平,降低慢性应激大鼠血清皮质酮和ACTH水平,增加慢性应激大鼠海马（GRα/β）表达水平。（4）Western blot结果表明XBXT-2可显著增加慢性应激小鼠海马BDNF及其受体TrkB的表达水平;并可显著增加慢性应激大鼠海马BDNF、pCREB、pERK1/2的表达水平。（5）免疫组化结果显示XBXT-2可显著增加慢性应激大鼠海马神经元再生,但不影响新生细胞的分化。（6）慢性应激可导致海马和前额皮层星形胶质细胞数目减少,形态萎缩,XBXT-2给药可逆转星形胶质细胞的应激性损伤。结论:（1）XBXT-2在多种抑郁动物模型上显示明确的抗抑郁样作用。（2）XBXT-2抗抑郁作用可能与以下因素有关:①增强海马和前额皮层5-HT神经系统的功能;②抑制应激状态下HPA轴的功能亢进;③上调海马BDNF及其相关的MEK-ERK-CREB信号转导通路活性;④促进海马神经元再生;⑤减少神经胶质细胞的应激性损伤,从而增强海马形态功能的可塑性。
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