论文摘要
乳脂体（英文名为Emulsome）,是新一代定向药物载体系统,其中心是由甘油三酯组成的固体脂肪核,该核由一个或更多个磷脂双层包围,属于靶向给药系统的一种新剂型。由于具有中心疏水核,类似普通的o/w乳剂,外周又被至少一层的磷脂层稳定,类似脂质体,它兼具有脂质体和乳剂的特点。它凭借固化和微固化内部核心,能够高浓度地将亲脂性药物包于中心疏水核中,还能够将水溶性药物包于磷脂层环绕的水性隔室中。由于乳脂体的胶体性质,静脉注射后主要被网状内皮系统吞噬,从而激活机体的自身免疫功能,并改变被包封药物的体内分布,使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄,从而提高药物的治疗指数,减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。因此,乳脂体将成为很有发展前途的药物载体。白藜芦醇（Resveratrol,RES）是一种多酚类化合物,具有广泛的药理作用。白藜芦醇能降低血清和肝脏的脂质,抑制脂质过氧化物在肝脏的堆积,从而减轻肝损伤。白藜芦醇对心血管疾病有良好的保护作用,它能够抗氧化、抑制血小板聚集、调节血脂、抗动脉粥样硬化和冠心病。研究表明,白藜芦醇还具有抗肿瘤、抗糖尿病的活性。由于药效高,毒性低,白藜芦醇从发现至今一直备受关注。本文以白藜芦醇为模型药物,考察了制备方法、处方组成和制备工艺等因素对白藜芦醇乳脂体包封率的影响,并对其药剂学性质和静脉注射后小鼠体内药代动力学及组织分布进行了系统研究。采用薄膜分散法制备,对白藜芦醇乳脂体的处方和工艺进行了单因素考察,在此基础上以包封率、载药量及总评归一化值为指标,利用中心复合设计优化处方,最终确定优化处方为:药物与磷脂的质量比1:25,胆固醇与磷脂质量比为1:10;三硬脂酸甘油酯与磷脂质量比为1:30;Tween-80与磷脂质量比为1:10。建立了白藜芦醇乳脂体含量测定的HPLC方法。用微孔滤膜过滤法测定白藜芦醇乳脂体的包封率。用透射电镜观察乳脂体形态,结果表明乳脂体为完整圆球形或椭圆球形的小囊泡,其平均粒径为281.7nm,包封率大于80%,ζ电位为-31.3mv。乳脂体分别于室温（29℃-31℃）和冰箱4℃保存七日后测定包封率,渗漏率分别为6.1%、4.2%,结果表明制备的乳脂体在4℃下贮存较佳。对白藜芦醇乳脂体进行了体外释放研究,结果表明白藜芦醇乳脂体具有缓释作用。以自制白藜芦醇溶液剂为对照,研究了白藜芦醇乳脂体小鼠尾静脉注射后的体内药代动力学及组织分布。采用3p97药动学软件对结果进行处理。结果表明:白藜芦醇乳脂体和白藜芦醇溶液剂的体内过程均符合二室模型,消除半衰期T1/2β分别为50.17min和19.41min;清除率CL分别为0.59ml/min和1.03ml/min,这表明将白藜芦醇包封于乳脂体中可以减缓药物在体内的消除。统计矩分析结果可知,白藜芦醇乳脂体和白藜芦醇溶液剂的AUC分别为67.29和38.76μg/min/ml,平均滞留时间MRT分别为67.38min和28.79min,结果表明与溶液剂相比,白藜芦醇乳脂体能延长药物的体内循环时间。白藜芦醇乳脂体在心、肝、脾、肺、肾的Re分别为2.10、2.16、1.80、1.42、1.34。Te分别为0.92、1.60、0.94、0.79、0.25,Ce分别为1.31、1.18、0.70、0.29、0.43,与溶液剂相比,乳脂体明显提高了在肝脏和心脏的靶向效率（Te）,改变了在心、肝、脾、肺、肾的药物分布,且在肝脏和心脏组织中分布相对较多,具有一定的肝靶向性。白藜芦醇乳脂体在组织脏器的浓度分布特点为C肝>C心>C脾>C肺>C肾,。