论文摘要
研究背景:胰腺癌是一种治疗效果差,死亡率高的疾病,外科手术切除仍是主要的治愈手段,但总的手术切除率低,根治性切除后的中位生存期只有17-20个月,在行手术的患者中约40%已达局部晚期,50%以上已有远处转移。仅少数患者属早期,施行根治术后,5年生存率仅在15%-25%。故胰腺癌的治疗面临着严峻的问题。因此,有人称胰腺癌为“癌中之王”,被国际医学界列为“21世纪的顽固堡垒”。为研究胰腺癌的生物学特性,寻求新的辅助治疗方法,近年来对胰腺癌的分子生物学研究极为重视。细胞内糖蛋白的糖链在内质网和高尔基体中通过糖基转移酶和糖营酶加工而形成。糖蛋白糖链最常见的变化是N-糖链分子量大小和分支数变化,这归因于N-乙酸氨基葡萄糖转移酶v（GnT-Ⅴ）的过表达。GnT-Ⅴ是分布在高尔基体中的合成糖蛋白N-糖链分支结构的关键酶,催化形成N-糖链的GlcNAcβ1,6分支结构。近来大量报道,在乳腺癌、结肠癌、肝癌、神经胶质瘤等恶性肿瘤中大量表达由GnT-Ⅴ及其产物β1,6分支分支结构,并与肿瘤细胞侵袭和迁移密切相关。已证实趋化因子（Chemokines）在为炎症细胞提供迁移信号、并使之活化、进而启动其定向移动并使之准确定位中扮演着至关重要的角色。近年来研究表明,许多肿瘤细胞可以限定性地表达某些趋化因子或趋化因子受体,并且存在着趋化因子信号途径失调控,提示趋化因子及其受体可能通过与炎症细胞浸润相似的机制参与了肿瘤的发展、恶化和侵袭转移。且有研究表明,趋化因子受体4（CXCR4）在结肠癌肝转移组织中表达显著升高,并认为CXCR4是器官靶向转移关键因子。目的:研究GnT-Ⅴ和CXCR4在裸鼠胰腺癌模型（MIA PaCa-2细胞系）转移中的作用;研究GnT-Ⅴ在人胰腺癌标本中的表达及其与胰腺癌侵袭和转移的关系。方法:本研究利用胰腺癌细胞MIA PaCa-2建立了裸鼠原位胰腺癌模型,应用PCR、cDNA芯片和免疫组化技术检测出GnT-Ⅴ和CXCR4在该细胞系及移植瘤中的表达情况,并进一步通过基因转染技术、Transwell实验和免疫组化技术研究了GnT-Ⅴ和CXCR4胰腺癌模型和人胰腺癌转移中的不同作用,为临床治疗胰腺癌,改善预后提供一定的理论依据。结果:建成裸鼠原位胰腺癌模型;通过RT-PCR、cDNA基因芯片等方法证实:Mia PaCa-2细胞系中GnT-Ⅴ基因表达阳性,而无CXCR4、GnT-Ⅲ表达;利用基因转染、Transwell技术证实在胰腺癌转移过程中,GnT-Ⅴ的表达在决定肿瘤的转移能力方面起到重要作用,而CXCR4的表达则决定着胰腺癌靶向肝转移;运用免疫组化技术证实临床胰腺癌组织GnT-V的阳性表达率为78.31%,淋巴结转移组与无转移组间有显著性差异（P＜0.01）,GnT-V的表达与胰腺癌的病理分期相关（P＜0.01）。结论:GnT-V的表达与胰腺癌的侵袭转移能力密切相关,而CXCR4的表达与胰腺癌的侵袭转移能力关系不大,但对胰腺癌的转移方向——靶向肝转移的特性起着关键作用。
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