利奈唑胺在中国人群的群体药代/药效动力学研究

论文摘要

[目的]观察甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）临床分离株对多种抗菌药物的体外敏感性,分析利奈唑胺在中国健康人群及重症感染患者的群体药代/药效动力学（PPK/PPD）特性,了解利奈唑胺在呼吸重症监护病房（RICU）的使用情况并评价其安全性和有效性。旨在为临床合理使用利奈唑胺提供实验依据。[方法]（1）采用琼脂平板稀释法测定利奈唑胺对98株MRSA的MIC。（2）采用棋盘法设计,微量肉汤稀释法测定不同浓度组合的抗菌药物对98株MRSA临床分离株的最低抑菌浓度（MIC）,并计算联合抑菌指数（FICI）,判定联合效应。（3）采用高效液相色谱法测定血浆利奈唑胺浓度,应用非线性混合效应模型法（NLME）分析其在中国健康人群及重症感染患者的PPK/PPD特征。（4）采用单中心、前瞻、无对照、描述性研究方法评价利奈唑胺对收住RICU临床证实或高度怀疑为耐药革兰阳性球菌（MR-GPC）感染患者的有效性和安全性。[结果]（1）利奈唑胺对98株临床分离MRSA的MIC范围为0.5-2μg/mL, MIC50及MIC90均为2μg/mL。（2）米诺环素与夫西地酸体外联合应用,两药对98株临床分离MRSA的MIC50均显著降低。FICI≤0.5占57.14%；0.5<FICI≤4占42.86%；FICI>4为0。（3）中国健康志愿者单次给予利奈唑胺,其基础药代动力学（PK）模型为二房室线性消除模型；群体典型值：中央室表观分布容积（V）为26.99 L,外周室V为22.22 L,中央室表观清除率（CL）为7.99L/h,外周室CL为101.28 L/h；体重与其均值每相差1kg时外周室V值改变0.617L。（4）中国重症感染患者给予利奈唑胺达稳态时,其基础PK为一房室线性消除模型；群体典型值：V为38.85L,CL为4.70 L/h；体重与其均值每相差1kg时V值改变0.79L，CL值改变0.04L/h；年龄与其均值每相差1岁时CL值改变-0.045L/h；静脉滴注或口服给药下利奈唑胺对RICU中大部分MR-GPC的t>MIC百分比为100%,AUC0-24h/MIC90比值>100。（5）与静脉或口服给药相比,鼻饲给药表观分布容积（V）显著增大,血浆峰浓度（Cmax）和药-时曲线下面积（AUC）明显减小。（6）利奈唑胺治疗RICU住院患者MR-GPC感染,治愈率约85.7%,细菌清除或假定清除率约85.7%,血小板减少发生率约26.9%。[结论]（1）98株临床分离MRSA对利奈唑胺的敏感率为100%。（2）体外米诺环素与夫西地酸联用对MRSA以协同作用为主。（3）利奈唑胺在中国人群的PK特征为：单次给药时为二房室线性模型,体重与表观分布容积（V）呈线性正相关；多次给药时为一房室线性模型；体重与V和表观清除率（CL）呈线性正相关,年龄与CL呈线性负相关；中国人群V和CL的群体典型值明显低于西方人群；与静脉或口服相比,鼻饲给药时V显著增大。（4）利奈唑胺对收住RICU的MR-GPC感染患者有效率高,但血小板减少发生率较高,且与疗程有关。

论文目录

• 英文缩略词表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）临床分离株的体外药敏研究
• 第一节 米诺环素与夫西地酸对98株MRSA的联合药敏研究
• 第二节 利奈唑胺对98株MRSA的最低抑菌浓度测定
• 第二部分 利奈唑胺在中国健康志愿者的群体药代动力学研究
• 第一节 高效液相色谱法测定血浆利奈唑胺浓度的方法学确证
• 第二节 利奈唑胺在中国健康志愿者的群体药代动力学研究
• 第三部分 利奈唑胺在RICU感染患者中的应用观察
• 研究对象与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 第四部分 利奈唑胺在中国重症感染患者的群体药代/药效动力学研究
• 研究对象与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 结论
• 创新点及展望
• 参考文献
• 文献综述
• 参考文献
• 攻读学位期间发表文献情况
• 致谢