论文摘要
强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis,AS）是一种血清学阴性,主要侵犯中轴骶骼关节的慢性炎症性自身免疫性疾病,其临床发病率较高,多见于青壮年男性,且有较高的家族聚集性。该病目前病因尚不明确,其发病被认为与多种因素有关,是一种十分复杂的疾病,又称为多因子疾病（multifactorial disease）。虽然针对AS的病因和发病机制,已经提出过很多学说,包括分子模拟学说、致关节炎多肽学说、HLA-B27分子非折叠蛋白理论假说等,但到目前为止,AS发生的确切原因尚不清楚。国内外大量研究表明,遗传因素是强直性脊柱炎发病的主导因素,通过全基因组扫描发现,多个区域与AS易感性有关[1,2]。其中以HLA-B27为代表的HLA区基因与AS的关联性最强,HLA-B27与AS的遗传易感性研究已经经历了30多年,在不同国家和地区都得到了证实,但确切的发病机理还不是十分清楚,而且整个HLA区域只能解释AS遗传易感性的40-50%,因此,非HLA区基因与AS易感性关联研究将是下一步研究的重点和热点。本研究旨在通过较大规模的强直性脊柱炎的遗传流行病学调查,借助人类基因组计划的研究成果,明确中国汉族人群易感区域易感基因（免疫球蛋白受体同系物基因）的单核苷酸多态性及单倍型与AS的遗传关联性,构建中国人群该易感家簇基因中与AS有关联意义的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）和单倍型,并初步探讨基因和环境的交互作用。本研究采用经典病例对照设计方案,以问卷调查的方式,共收集169例HLA-B27阳性患者（107男性和62女性）和184个HLA-B27阳性健康对照（112个男性和72个女性）的一般流行病学资料和DNA血样,选择免疫球蛋白受体同系物家族基因中的FCRL1（1个功能SNP）、FCRL3（3个功能SNP）、FCRL4（1个功能SNP）、以及FCRL5（4个功能SNP）四个基因中的9个功能SNP（即改变氨基酸序列的非同义突变）,通过PCR扩增后,用连接酶检测反应的方法筛查这些功能SNP位点的基因型及其在中国人群中的频率;并构建中国汉族人群中与AS有关联的SNPs和单倍型。用EPIdata 3.0软件建立数据库,数据经检错、整理后分别应用社会科学统计软件包（SPSS10.01）和经典的病例对照在线分析软件Shesis（http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php）进行统计学分析。应用非条件多元Logistic回归方法分析AS可能存在的基因和环境交互作用。169个患者来自安徽医科大学第一附属医院的门诊和住院病人,平均年龄为26.38±6.32岁（其中最小为14岁,最大为78岁）。通过对FCRL中的五个基因中的9个SNP位点进行筛查,结果未发现FCRL1、FCRL3和FCRL4中的SNPs与AS有遗传关联性,而FCRL5基因中的2个SNPs（rs12036228和rs6427384）与AS存在遗传上的关联性,进一步分析提示rs12036228位点上C等位基因的出现增加AS发病的风险性,而rs6427384位点上T等位基因的出现增加AS发病的风险性,在对上述2个SNP位点进行单倍型分析后发现:携带有C-C单倍型的个体对AS发病具有保护性作用,而携带有C-T单倍型的个体则对AS的发病具有更高风险性。同时我们对中国汉族人群的HLA-B27及其亚型的结果进行筛查,研究结果提示在中国汉族人群中存在四种亚型（B * 2703,B * 2704, B * 2705和B * 2706）,其中病例组中以B*2704和B*2705两个亚型较常见,分别占53.8%和34.9%,对照组中同样是B*2704和B*2705两个亚型较常见,病例组这两个亚型的比例高于对照组,但结果无统计学意义（χ2=7.014,P=0.056）;另外对影响总体背痛程度因素进行单因素分析,没有发现对总体背痛程度有统计学意义的因素,故没有进一步进行多元分析。通对BASFI影响因素进行多因素分析结果提示性别、病程、学历、饮酒史可能是BASFI影响因素;同时我们将可能与AS发病有关的环境因素和可能易感SNP位点及交互项进行非条件logistic回归的拟合分析,结果显示:在调整其他自变量的情况下,最后进入模型的两个变量是有感染史和家庭居住环境,但没有发现FCRL5基因与上述环境因素之间存在交互作用。综上所述,我们认为在中国汉族人群中免疫球蛋白受体同系物家族基因（位于1q23-24区域）可能与强直性脊柱炎的遗传易感性有关,特别是FCRL5基因;同时还受到环境因素的作用,但本次研究未发现基因和环境因素对AS存在交互作用。至于不同HLA-B27亚型的AS在该区域的遗传易感性是否有差别将有待于进一步研究和证实。
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- [2].配对免疫球蛋白受体B在大鼠损伤脊髓中的分布与表达研究[J]. 现代实用医学 2013(10)
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