氮磷—氧磷配体的合成及不对称催化加氢的应用研究

论文题目: 氮磷—氧磷配体的合成及不对称催化加氢的应用研究

论文类型: 博士论文

论文专业: 生物化工

作者: 龚大春

导师: 欧阳平凯,韦萍

关键词: 手性氨基醇,手性氮磷氧磷配体,不对称铑催化加氢,立体选择性,丙氨酸

文献来源: 南京工业大学

发表年度: 2005

论文摘要: 对映纯药物、农用化学品、香精和其他手性精细化学品的需求的日益增长,推动了不对称催化技术的快速发展。在所有不对称催化方法中,利用分子氢还原前手性烯烃、酮和亚胺,已成为构建手性化合物的最有效方法之一。但是昂贵的配体阻碍了不对称催化技术的广泛应用,因此开展低廉、高效的氮磷-氧磷配体的合成和不对称催化加氢的应用研究,对建立适用的不对称催化技术平台,制备广泛的手性化合物,推动手性技术的产业化进程,具有较强的实际应用价值。 仲氨型氨基醇是制备手性氮磷-氧磷配体的关键原料。本论文以α-氨基酸为原料,经过N-酰化后,利用NaBH4/I2还原体系一步法同时将酰胺上的羰基和羧基还原,建立了成本低廉的仲氨型手性氨基醇的合成新路线;采用化学酶法合成了新的具有刚性结构的N-杂环手性氨基醇（S）-Ticol（3-羟甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉）。在此基础上,设计并合成了新的具有刚性结构的手性氮磷.氧磷配体（S）-TIAMPP和四个具有C2对称轴的双恶唑啉双磷烷手性氮磷-氧磷配体BPEBOP。然后,利用合成的手性氮磷-氧磷配体制备相应的均相铑催化剂并应用在氨基酸、甜味剂、手性药物等的不对称催化加氢中。最后探讨了用固相合成技术将羟脯氨酸和苏氨酸固载在Merrifield树脂的方法,并制备相应的非均相手性氮磷—氧磷配体和手性催化剂,研究它们在非均相铑催化加氢中的应用。 首先,采用NaBH4/H2SO4和NaBH4/I2的还原体系和催化加氢还原方法制备了系列伯胺型手性氨基醇,并着重研究了仲胺型氨基醇的合成方法,为制备成本低廉、高效的氮磷-氧磷配体打下基础。用NaBH4/I2直接还原L-脯氨酸合成了L-脯氨醇。通过对其还原和水解反应的优化,获得收率为88.4%的L-脯氨醇,产品光学纯度大于99%,条件温和,操作稳定,适宜规模制备。以α-氨基酸为起始原料,分别采用碱法、酸法、超声波法合成了系列N-乙酰、N-甲酰氨基酸,然后利用NaBH4/I2还原体系一步法同时将羰基和羧基还原,建立了仲氨型手性氨基醇的合成新路线。N-甲基-苯丙氨醇、N-甲基-L-苯甘氨醇、N-乙基-苯丙氨醇、N-乙基-L-苯甘氨醇、N-甲基-L-丙氨醇、N-乙基-L-丙氨醇的产品收率分别为75%、73%、78%、75%、55%、65%,比传统的LiAlH4方法在收率上高出10-20%,成本也低得多,步骤大大简化。对其结构进行了表征。采用化学酶法成功地合成了

论文目录:

摘要

ABSTRACT

第一章 文献综述

引言

1.1 手性氨基醇的制备进展

1.1.1 LiAlH_4还原剂

1.1.2 BH_3、B_2H_6试剂

1.1.3 NaBH_4还原体系

1.1.4 其它金属硼氢化物还原体系

1.1.5 催化氢化

1.1.6 小结

1.2 手性氮磷-氧磷配体的研究

1.2.1 磷手性配体、手性碳磷配体、手性氧磷配体、手性氮磷配体的研究

1.2.2 手性氮磷-氧磷配体

1.2.3 小结

1.3 手性氮磷-氧磷配体在均相不对称催化加氢中的应用

1.3.1 脱氢氨基酸在不对称催化加氢中的应用研究

1.3.2 在功能化酮的不对称加氢中的应用

1.3.3 中心过渡金属催化机理的研究

1.3.4 催化工艺的研究

1.3.5 小结

1.4 非均相不对称催化加氢的研究

1.4.1 均相催化剂固载的研究

1.4.2 均相催化剂的水溶性化研究

1.4.3 小结

1.5 本论文的研究

1.5.1 本论文研究的目的和意义

1.5.2 本论文研究的主要内容

第二章 手性氨基醇的制备

2.1 概述

2.2 本章研究的目的和主要内容

2.3 手性氨基醇的合成路线的选择

2.3.1 伯胺型手性氨基醇的合成路线

2.3.2 仲胺型的手性氨基醇合成路线

2.3.3 新的具有刚性结构的N-杂环手性氨基醇：3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成路线

2.3.4 氨基保护的氨基醇的合成路线

2.4 伯胺型手性氨基醇的制备

2.4.1 L-缬氨醇的合成

2.4.2 D-苯丙氨醇等合成

2.4.3 L-丙氨醇的合成

2.5 仲胺型手性氨基醇的制备

2.5.1 L-脯氨醇的合成

2.5.2 N-甲基或N-乙基氨基醇的制备

2.5.3 以伯胺型氨基醇为原料合成仲胺型的手性氨基醇

2.6 新氨基醇(S)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉((S)-Ticol)的制备

2.6.1 主要试剂与仪器

2.6.2 (S)-Tic合成方法

2.6.3 结果和讨论

2.6.4 小结

2.6.5 (S)-Ticol的合成

2.7 Boc-L-羟脯氨醇的制备

2.7.1 合成路线

2.7.2 主要实验试剂

2.7.3 主要实验仪器

2.7.4 L-羟脯氨酸乙酯盐酸盐的合成

2.7.5 Boc-L-羟脯氨酸乙酯的合成

2.7.6 Boc-L-羟脯氨醇的合成

2.8 Fmoc-L-苏氨醇的制备

2.8.1 反应路线

2.8.2 实验试剂和药品

2.8.3 实验仪器和设备

2.8.4 试剂的纯化

2.8.5 Fmoc保护苏氨醇的合成

2.8.6 产品表征

2.9 本章小结

第三章 手性氮磷—氧磷配体的制备

3.1 概述

3.2 实验部分

3.2.1 溶剂的处理

3.2.2 主要试剂和仪器

3.2.3 惰性气氛下进行反应的技术

3.2.4 反应产物的分离技术

3.2.5 产物的纯化技术

3.2.6 样品的保存与转移

3.2.7 样品的测试

3.2.8 系列手性氮磷—氧磷配体的合成

3.2.9 具有C_2对称轴双噁唑磷啉双磷烷配体(BPEBOP)的合成

3.2.10 结构表征

3.2.11 结果与讨论

3.3 小结

第四章 均相手性催化剂的制备及其铑催化不对称加氢性能的研究

4.1 概述

4.2 实验部分

4.2.1 主要实验药品和仪器

4.2.2 [Rh(COD)_2]BF_4的合成

4.2.3 含COD的系列手性催化剂的合成

4.2.4 含NBD的系列手性催化剂的合成

4.2.5 加氢操作的一般方法

4.2.6 加氢产物的后处理的一般方法

4.2.7 手性催化剂[Rh(COD)((S)-TIAMPP)]BF_4催化性能的考察

4.2.8 系列非C_2手性催化剂催化性能的比较

4.2.9 新型具有C_2对称轴的手性催化剂的合成及其催化性能的研究

4.2.10 几个自制的优秀配体在功能化酮中不对称铑催化加氢中的应用

4.3 小结

第五章 均相铑催化不对称加氢在D-丙氨酸合成中的应用研究

5.1 概述

5.2 N-乙酰脱氢丙氨酸的合成

5.2.1 N-取代脱氢丙氨酸的合成路线与选择

5.2.2 试剂与仪器

5.2.3 N-乙酰-DL-丙氨酸的合成

5.2.4 N-乙酰-DL-丙氨酸甲酯的合成

5.2.5 N-乙酰脱氢丙氨酸甲酯的合成

5.2.6 N-乙酰脱氢丙氨酸的合成

5.2.7 结果与讨论

5.2.8 小结

5.3 N-乙酰脱氢丙氨酸的均相铑催化不对称加氢

5.3.1 主要药品与仪器

5.3.2 实验方法

5.3.3 结果与讨论

5.4 本章小结

第六章 手性氮磷-氧磷配体的非均相研究及其在D-丙氨酸的不对称催化中的应用

6.1 概述

6.2 非均相含磷配体的合成路线

6.2.1 HPAMPP-Merrifield树脂的合成

6.2.2 ThrAMPP-Merrifield树脂的合成

6.3 主要仪器和药品

6.4 非均相含磷配体的合成

6.4.1 Boc氨基保护的羟脯氨酸钠(BHPNa)或羟脯氨酸钾(BHPK)的合成

6.4.2 BHP-Merrifield的合成

6.4.3 残余含氯量的测定

6.4.4 BOC的脱出和HP-Merrifield树脂的合成

6.4.5 羟脯氨酸钾的直接合成

6.4.6 Fmoc-Thr-K的合成

6.4.7 Fmoc-NH-Thr-Merrifield的合成

6.4.8 Merrifield树脂固载的HPAMPP手性配体的合成

6.4.9 Merrifield树脂固载的ThrAMPP手性配体的合成

6.5 非均相手性催化剂的制备

6.6 非均相铑催化加氢合成D型N-乙酰-丙氨酸

6.7 IR归属

6.8 结果与讨论

6.8.1 非均相铑催化剂在N-乙酰-脱氢丙氨酸的不对称加氢中催化性能的研究

6.9 本章小结

第七章 结论与展望

7.1 手性氨基醇的制备

7.2 手性氮-氧-磷配体的制备

7.3 手性催化剂的制备及其在铑催化不对称加氢中的应用

7.4 均相铑催化不对称加氢在D-丙氨酸合成中的应用研究

7.5 手性氮磷-氧磷配体的非均相研究及其在D-丙氨酸的不对称合成中的应用

7.6 本课题的展望

7.6.1 手性氮磷-氧磷配体在不对称铑催化加氢的工业化应用

7.6.2 均相催化剂的固载

7.6.3 手性氨基醇在其他不对称催化中应用研究

参考文献

附录

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致谢

发布时间: 2005-10-13

参考文献

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