论文摘要
神经浸润是胰胆系统肿瘤的一大特点,同时也是重要的预后因素,在肝门部胆管癌中甚为常见,其对肝门部胆管癌的治疗及预后非常重要。神经周围间隙应该被认为是肝门部胆管癌重要的扩散途径,然而国内外关于肝门部胆管癌神经浸润的发生率统计结果极不一致,肿瘤浸润神经的途径和机理尚不清楚,相应的治疗和预防措施尚处于动物实验水平,尚缺乏理想的实验动物模型来更好的模拟肿瘤在体内生长、浸润,尤其是神经浸润的生物学特性。目的:（1）总结肝门部胆管癌神经浸润发生率及肿瘤浸润神经的方式和规律,探讨肿瘤浸润神经的影响因素;（2）总结肝门部胆管癌局部浸润的模式,探讨肿瘤浸润神经与微血管、微淋巴管的关系,明确肿瘤浸润神经的途径和机理;（3）对围肝门神经丛分布进行可视化研究,为临床外科医生提供肝门周围神经丛分布的空间位置关系,为临床行肝门部胆管癌根治术提供理论依据;（4）建立胆管癌细胞系裸鼠肝门部胆管原位种植瘤模型,探讨肿瘤体内生长、局部浸润的生物学特性,为研究肝门部胆管癌各种治疗方法和预防肿瘤术后复发提供动物模型和实验平台。方法:（1）通过光镜观察75例肝门部胆管癌患者组织病理切片1106张,确定肿瘤浸润神经的发生率、总结归纳肿瘤浸润神经的方式和规律;Logistic回归分析肿瘤浸润神经与淋巴结浸润、血清CA19-9水平、Bismuth-Corllet分型和肿瘤侵犯胆管壁程度的关系。（2）制备7例肝门部胆管癌患者手术肿瘤标本不同层面组织病理切片,应用全切片扫描技术观察肿瘤局部生长和浸润神经的模式;对30例肝门部胆管癌病例的组织切片进行免疫组织化学CD34、D2-40染色,分别显示肿瘤浸润神经与微血管和微淋巴管的关系。（3）对取自5例尸检标本正常肝十二指肠韧带不同层面组织切片的分析,总结肝门周围神经丛分布特点。（4）应用自制显微注射针将培养的胆管癌细胞系QBC939细胞接种于裸鼠肝门部胆管与门静脉组织间隙紧贴胆管处,15天后行种植瘤组织解剖学和病理学检查。结果:（1）肝门部胆管癌神经浸润率为92%（69/75）,高、中、低分化腺癌组肿瘤神经浸润发生率之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。Logistic回归分析显示肿瘤浸润胆管壁全层与神经浸润发生之间的相关性具有统计学意义（P＜0.01）。肿瘤浸润神经有五种方式,同一患者体内肿瘤浸润神经方式相似,但可有多种浸润方式同时发生。高、中、低分化腺癌组患者血清CA19-9、CEA含量无显著性差异（P＞0.05）。（2）全切片扫描显示,进展期肝门部胆管癌肿瘤组织呈环形放射状侵犯胆管壁,肿瘤突破胆管外膜后直接浸润神经;免疫组织化学染色显示,肿瘤在生长和浸润的过程中可以发生微血管和微淋巴管的侵犯,未发现肿瘤通过血管、淋巴管途径浸润神经。（3）尸检标本处理结果显示,肝十二指肠韧带与一、二级肝管所在的Glisson鞘内分布的神经丛分布特征一致。恒定存在的神经丛主要有3丛,均围绕大血管分布。（4）每只裸鼠肝门部胆管与门静脉组织间隙内可接种浓度为1×107个/ml的胆管癌细胞悬液100μL;原位种植15天后,肝门部胆管原位种植瘤成瘤率为100%;病理学观察显示为典型的肿瘤组织表现。结论:（1）肝门部胆管癌具有很高的神经浸润发生率,肿瘤浸润神经与淋巴结浸润、肿瘤分化程度无关;肿瘤浸润穿透胆管壁全层后直接浸润神经而不是通过血管和淋巴管途径,浸润神经的方式与肿瘤分化程度有关;肿瘤浸润神经的方式在同一患者中相似,但可有多种浸润方式并存。（2）肝管汇合部以下的肝十二指肠韧带与一、二级肝管所在的Glisson鞘内神经丛分布特征一致;肝门部胆管癌行根治性切除术时,应仔细剥除血管外膜来清除周围的神经纤维组织。（3）成功建立了裸鼠肝门部胆管原位种植瘤模型。
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