法尼醇X受体激动剂对雌激素诱导的肝内胆汁淤积孕鼠胆汁酸代谢的影响及其分子机制

论文摘要

目的:以熊去氧胆酸（UDCA）为对比,研究法尼醇X受体（FXR）强激动剂——鹅去氧胆酸（CDCA）对妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）大鼠胆汁酸代谢的影响及其分子机制。方法:用苯甲酸雌二醇诱导孕鼠发生肝内胆汁淤积以建立ICP大鼠模型,分别给予UDCA（50 mg·kg（-1）·d（-1）灌胃）、CDCA(100 mg·kg-1·d-1灌胃)治疗,比色法检测用药前后各组谷丙转氨酶（ALT）,谷草转氨酶（AST）,碱性磷酸酶（ALP）和总胆汁酸（TBA）水平,光镜下观察各组孕鼠肝脏病理学变化,记录胎鼠身长、尾长、体重及死胎数,并用RT-PCR和免疫组化法检测各组孕鼠肝脏FXR及其靶基因胆盐输出泵（BSEP）mRNA和蛋白表达水平。结果:与对照组比较,ICP模型组ALT、AST、ALP、TBA明显升高（P<0.0083）,光镜下见肝细胞肿胀变性,肝血窦变窄,胆管扩张,肝组织FXR mRNA及蛋白表达水平显著升高（分别为P<0.05,P<0.0083）,BSEP表达显著降低（P<0.0083）,胎鼠身长、尾长、体重无显著差异（P>0.0083）,但死亡率显著升高（P<0.0083）;与模型组比较,UDCA治疗组ALT、AST、ALP明显降低（P<0.0083）,但TBA无明显改善（P>0.0083）,肝细胞脂肪变性明显加重,小叶结构正常,FXR mRNA及蛋白表达水平升高（P<0.0083）,但BSEP表达无明显变化（P>0.0083）,胎鼠的身长、尾长、体重及死亡率均无统计学差异（P>0.0083）;CDCA治疗组ALT、AST、ALP无明显改善（P>0.0083）,但TBA显著降低（P<0.0083）,部分肝细胞脂肪变性,小叶结构正常,FXR和BSEP mRNA及蛋白表达水平均显著升高（P<0.0083）,胎鼠的身长、尾长、体重及死亡率亦无统计学差异（P>0.0083）。结论:FXR在胆汁酸代谢中起着关键性的作用,雌激素可能通过抑制FXR对靶基因BSEP的调控作用诱导孕鼠发生肝内胆汁淤积;熊去氧胆酸能改善ICP大鼠肝功能指标,但不能有效降低血胆汁酸水平及胎鼠死亡率;FXR激动剂鹅去氧胆酸能有效促进ICP大鼠胆汁酸转运,降低血胆汁酸水平,可能为ICP的治疗提供了新的思路和药物治疗的靶点。

论文目录

• 英汉缩略语名词对照
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 建立大鼠模型
• 第一节 建立肝内胆汁淤积孕鼠模型
• 1 材料与方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 第二节 鹅去氧胆酸与熊去氧胆酸治疗ICP 孕鼠的对比性研究
• 1 材料与方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 第二部分 FXR 激动剂治疗肝内胆汁淤积症孕鼠的分子机制研究
• 1 材料与方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 全文总结
• 参考文献
• 论文图片
• 文献综述
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的论文目录