核苷类抗乙肝药物替比夫定及其前药的合成

论文摘要

乙型肝炎病毒是造成乙型病毒性肝炎的罪魁祸首。据报道,迄今为止全球大约有20亿人感染过乙型肝炎病毒（HBV）,大约3.5亿感染者最终会成为慢性乙肝病毒的携带者。我国是乙肝的高发病区,在我国的传染病中,乙肝的发病率仅低于感染性腹泻和流行型感冒。乙肝严重的威胁人类健康,并且给家庭、社会带来了沉重的经济负担。乙肝病人在入托,入学,工作,婚姻等诸多方面都受到非常大的影响,由此引发了一系列的社会问题,现已成为困扰我国重大公共卫生难题之一。替比夫定（Telbivudine）于2006年被美国食品与药品管理局批准用于治疗慢性乙肝。临床研究表明替比夫定能够选择性的抑制慢性乙肝病毒DNA聚合酶的活性,而对人体的DNA聚合酶不产生抑制作用,并且不产生严重的不良反应。替比夫定的出现给临床治疗慢性乙肝提供了新的选择,给广大乙肝患者带来了福音。因此研究替比夫定及其前药的合成具有非常显著的理论意义和现实意义。该论文以2-脱氧-D-核糖为起始原料,合成了替比夫定。首先我们完成了2-脱氧-D-核糖构型的翻转,得到了2-脱氧-L-核糖,即从D构型到L构型的翻转,接着选择性成环,羟基保护,氯化,偶联,脱保护最终得到目标化合物。以替比夫定作为原料,对其进行修饰,合成了两类,共16个未见文献报道的替比夫定的前药,第一类是3′-O-乙酰基-5′-O-聚乙二醇酯替比夫定,共4个未见文献报道的化合物,第二类是3′-O-乙酰基-5′-O-苯基-N-烷基磷酰胺替比夫定,共12个未见文献报道的化合物。并且对合成的这两类替比夫定前药进行了体外生物抗病毒活性的筛选,其中5个化合物的体外抗病毒活性优于阳性对照药物替比夫定,为进一步的修饰提供了参考。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 文献综述
• 1.1 引言
• 1.2 目前已经上市的核苷类抗乙肝药物
• 1.3 目前处于研究阶段的核苷类抗乙肝药物
• 1.4 已报道的替比夫定的合成路线
• 1.5 前药定义
• 1.5.1 聚乙二醇对阿糖胞苷的修饰
• 1.5.2 核苷氨基磷酸酯前药
• 1.6 本文的研究意义与研究内容
• 第2章 替比夫定的合成
• 2.1 主要仪器及试剂
• 2.2 替比夫定的合成
• 2.2.1 替比夫定合成路线的设计
• 2.2.2 实验部分
• 2.3 本章小结
• 第3章 替比夫定前药的合成
• 3.1 主要仪器及试剂
• 3.2 替比夫定前药的设计与合成
• 3.2.1 3′-O-乙酰基-5′-O-聚乙二醇酯替比夫定的设计
• 3.2.2 3′-O-乙酰基-5′-O-聚乙二醇酯替比夫定的合成
• 3.2.3 3′-O-乙酰基-5′-O-苯基-N-烷基磷酰胺替比夫定的设计
• 3.2.4 3′-O-乙酰基-5′-O-苯基-N-烷基磷酰胺替比夫定的合成
• 3.3 本章小结
• 第4章 体外生物活性评价
• 4.1 材料及仪器
• 4.2 实验步骤
• 4.3 目标化合物的抗乙肝活性筛选结果与讨论
• 4.3.1 3′-O-乙酰基-5′-O-聚乙二醇酯替比夫定的体外活性结果与讨论
• 4.3.2 3′-O-乙酰基-5′-O-苯基-N-烷基磷酰胺替比夫定的体外活性结果与讨论
• 4.4 本章小结
• 第5章 结论与创新点
• 结论
• 创新点
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士期间发表的学术论文
• 附录