基于神经网络理论的难溶性药物渗透泵处方设计专家系统的研究

论文摘要

本文以提高新药研发效率、缩短新药开发周期为主体思路,以计算机模拟药物释放为切入点,建立了以神经网络理论和产生式规则为核心技术的难溶性药物推拉式渗透泵处方设计专家系统。目的在于推广普及渗透泵控释技术,加快国内渗透泵制剂产业化进程;也希望起到抛砖引玉的作用,促进学科融合,有更多高、精、尖的科技融入药剂学科;以期为我国药剂学乃至药学科学和技术向更快、更好、更强的发展贡献一份力量。本文选择了剂量相差悬殊的难溶性药物吲达帕胺、格列齐特和双嘧达莫为前期模型药物,根据已有经验进行了全方位、大跨度的因素考察。在1.5～200mg药物剂量范围内,在六千多个原始数据、八百多条溶出曲线和二百五十多组处方的基础上,总结了包括高分子、促渗剂、粘合剂、致孔剂、包衣膜厚度及释药孔径大小处方工艺因素对释放行为影响的规律。以此为基础并总结前人经验建立了专家系统的规则库,同时也根据上述原始数据建立了数据库。专家系统是人工智能应用研究中最活跃,研究得最广泛的课题之一。目前已见报道的专家系统未见适用于缓控释制剂,而国内外关于渗透泵控释制剂的研究已逐渐成熟,现在开展有关渗透泵控释制剂专家系统的研究,具有非常重要的意义。专家系统主要包括人-机界面、知识库和推理机。本文使用SQL Server管理数据库和知识库。BP神经网络具有学习功能和高度非线性映射功能,基于这一特点,本文利用BP神经网络建立了处方释药行为预测模型,进行目标处方搜索,并将其作为推理机的核心。通过人-机友好界面的设计,最终用VB.NET完成了一个可以充当专家或部分代替人类专家的难溶性药物推拉式渗透泵处方设计计算机系统。本文另选取了法莫替丁等难溶性药物,利用所建立的专家系统设计处方,通过实验验证对系统进行了评价,结果证明所建立的系统具有良好的实用性。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 1 课题的研究意义及创新点
• 2 专家系统简介及国内外研究现状
• 3 人工神经网络
• 4 难溶性药物渗透泵的发展
• 5 本课题的研究内容
• 参考文献
• 第一部分 原始数据的积累和理论分析
• 第一章 吲哒帕胺推拉式渗透泵控释片单因素考察
• 1 实验材料
• 1.1 药品与试剂
• 1.2 仪器
• 2 实验方法
• 2.1 分析方法的建立
• 2.1.1 溶出方法
• 2.1.2 方法学考察
• 2.1.2.1 释放介质的选择
• 2.1.2.2 线性关系
• 2.1.2.3 转速的选择
• 2.1.2.4 测定波长的选择及空白辅料干扰试验
• 2.1.2.5 稳定性试验
• 2.1.2.6 回收率试验
• 2.1.2.7 精密度试验
• 2.2 单因素考察规划
• 2.3 制备工艺
• 2）'>2.4 释放曲线相似度的比较方法—相似因子法（f₂）
• 2.5 释放曲线数据处理规则
• 2.5.1 时滞计算
• 2.5.2 控释时间
• 3 结果与讨论
• 4 本章结论
• 参考文献
• 第二章 格列齐特推拉式渗透泵控释片单因素考察
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 2.1 分析方法的建立
• 2.1.1 溶出方法
• 2.1.2 方法学考察
• 2.1.2.1 释放介质的选择
• 2.1.2.2 线性关系
• 2.1.2.3 转速的选择
• 2.1.2.4 测定波长的选择及空白辅料干扰试验
• 2.1.2.5 稳定性试验
• 2.1.2.6 回收率试验
• 2.1.2.7 精密度的测定
• 2.2 单因素考察规划
• 2.3 制备工艺
• 2）'>2.4 释放曲线相似度的比较方法—相似因子法（f₂）
• 2.5 释放曲线数据处理规则
• 3 结果与讨论
• 4 本章结论
• 参考文献
• 第三章 双嘧达莫推拉式渗透泵控释片单因素考察
• 1 实验材料
• 2 实验方法
• 2.1 分析方法的建立
• 2.1.1 溶出方法
• 2.1.2 方法学考察
• 2.1.2.1 释放介质的选择
• 2.1.2.2 线性关系
• 2.1.2.3 转速的选择
• 2.1.2.4 测定波长的选择及空白辅料干扰试验
• 2.1.2.5 稳定性试验
• 2.1.2.6 回收率试验
• 2.1.2.7 精密度试验
• 2.2 单因素考察规划
• 2.3 制备工艺
• 2）'>2.4 释放曲线相似度的比较方法—相似因子法（f₂）
• 2.5 释放曲线数据处理规则
• 3 结果与讨论
• 3.1 药层促渗剂使用的必要性
• 3.2 药层 PEO 用量/种类
• 3.3 制粒
• 3.4 致孔剂种类
• 3.5 致孔剂用量
• 4 本章结论
• 参考文献
• 第四章 PEO 膨胀性能与水化速率的测定
• 1 实验材料
• 1.1 药品与试剂
• 1.2 仪器
• 1.3 自制装置
• 2 实验方法
• 3 结果与讨论
• 4 本章结论
• 参考文献
• 第二部分 专家系统的构建
• 第一章 系统总体构架
• 1 基本结构
• 1.1 人-机界面
• 1.2 知识库
• 1.3 推理机
• 2 系统工作流程
• 参考文献
• 第二章 人-机界面的设计
• 1 系统管理
• 1.1 用户登录
• 1.2 新用户注册
• 1.3 项目编号
• 2 输入界面
• 2.1 输入处方信息
• 2.2 输入原料药信息和处方目标
• 2.3 指定辅料
• 2.4 添加新辅料
• 2.5 添加新溶出介质
• 2.6 输入实验结果
• 3 结果显示界面
• 3.1 处方释放行为预测结果
• 3.2 已有处方及结果
• 3.3 处方设计结果
• 3.4 处方实验结果
• 3.5 优化后的处方
• 3.6 溶出介质配制方法
• 4 系统帮助
• 参考文献
• 第三章 数据库的建立
• 1 表的建立
• 1.1 API 表
• 1.2 DMPM 表
• 1.3 Excipients 表
• 1.4 Formulation 表
• 1.5 FprojES 表
• 1.6 UserES 表
• 2 表关系
• 3 表的填充
• 参考文献
• 第四章 规则库的建立
• 1 药物剂量
• 2 处方目标
• 2.1 控释时间表示处方目标,应满足6h≤CRT≤24h
• 2.2 溶出曲线表示处方目标
• 3 按照 CRT×（100±10）%范围内在数据库中检索是否有符合要求的处方
• 100 mg·tab^-1时,药层混悬剂黏度不能小于 PEO N-12K'>4 药物剂量>100 mg·tab^-1时,药层混悬剂黏度不能小于 PEO N-12K
• 5 药层混悬剂黏度下限不能高于 PEO N-12K 的年度上限
• 6 180mg≤片心重≤800mg
• 6.1 片心重小于目标时
• 6.2 片心重大于目标时
• 7 药层起混悬作用的高分子用量不低于其用量的下限
• 7.1 药层起混悬作用的高分子种类初始化
• 7.2 药层起混悬作用的高分子用量初始化
• 8 药层促渗剂用量
• 8.1 药层促渗剂用量不低于其用量的下限
• 8.2 药层促渗剂用量不高于其用量的上限
• 8.3 药层促渗剂用量初始化
• 9 药层使用 HPMC 时,其用量不高于药层总重的10%
• 10 助推层膨胀高分子
• 11 助推层促渗剂用量≤助推层的40%
• 12 助推层质量不小于药层质量的五分之一
• 13 冲与片重的关系
• 14 片心硬度
• 15 致孔剂用量≤30%
• 16 2%≤包衣增重≤20%
• 17 0.4mm≤释药孔直径≤1.4mm
• 18 其他辅料
• 19 体外释放条件及制备工艺
• 参考文献
• 第五章 推理功能的实现
• 1 处方行为预测神经网络模型
• 1.1 BP 网络前馈计算
• 1.2 BP 网络权系数的调整规则
• 1.3 BP 网络学习算法的计算步骤
• 1.4 系统网络
• 1.4.1 系统网络结构
• 1.4.2 系统网络学习
• 1.4.3 系统网络学习结果
• 2 基于处方行为预测模型的目标处方搜索模型
• 2.1 初始化处方
• 2.2 调节片重
• 2.2.1 自动片重范围的情况
• 2.2.2 指定片重范围的情况
• 2.3 以体外释放为标准调节处方
• 3 意外情况分析解决模型
• 4 处方优化模型
• 参考文献
• 第三部分 系统验证与评估
• 1 专家系统的验证和确证
• 2 专家系统的评估
• 2.1 实验材料
• 2.1.1 药品与试剂
• 2.1.2 仪器
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 法莫替丁溶出测定方法
• 2.2.2 阿昔洛韦溶出测定方法
• 2.3 处方设计
• 2.4 实验结果
• 3 结论
• 参考文献
• 全文结论
• 博士在读期间的学术成果
• 致谢