王鹏1贾彦彬2周立社2
(1包头医学院第一附属医院检验科014010；2包头医学院014010)
【中图分类号】R683【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）5-0438-03
【摘要】随着人口的老龄化，骨质疏松(osteoporosis,OP)已成为影响老年人生活质量的重要问题而受到医学界的广泛关注。骨质疏松的发生是遗传和环境因素共同作用的结果。在众多有关OP的分子遗传学研究中，维生素D受体(vitaminDreceptor，VDR)基因是倍受关注的候选基因之一。本文对近年来维生素D受体基因多态性与骨质疏松研究进展进行综述，探讨维生素D受体基因多态性与骨质疏松症的关系。
【关键词】椎体成形术骨水泥肺栓塞
【Abstract】Asthepopulationages，osteoporosis(OP)hasbecomeanimportantimpactonthequalityoflifeofolderproblemshadbeenwidespreadconcerninthemedicalprofession.TheincidenceofosteoporosisistheresultofGeneticandenvironmentalfactors.AmongthemanygeneticstudiesontheOP，thevitaminDreceptor(vitaminDreceptor，VDR)geneisacandidategeneforoneofthecloselywatched.ThisarticlefocusesontherecentvitaminDreceptorgenepolymorphismsandosteoporosisresearcharereviewed，toexplorethevitaminDreceptorgenepolymorphismsandosteoporosisrelationship.
【Keywords】vitaminDreceptorpolymorphismsosteoporosis
维生素D（VitaminD）是人体一种必需的维生素，其本身无活性，需要在体内经过两次羟化，转化为1，25-二羟维生素D3[1，25-(OH)2D3]才能发挥生物学效应。VDR与1,25-(OH)2D3结合后,该复合物可与靶基因上游启动子区或调控区域上的特定DNA序列相结合,进而对靶基因的转录表达进行调控。骨是维生素D的主要靶器官，1，25-(OH)2D3调节骨的形成和再吸收[1]。当体内1，25-(OH)2D3水平下降时，使骨代谢率增加，由此产生的后果包括骨软化症、佝偻病、骨质疏松和继发骨质疏松性骨折等[2-3]。因此，VDR基因多态性对骨质疏松症有着重要的影响。
1VDR基因
人类VDR基因位于染色体12q13～14上，全长约100kb，共由9个外显子和8个内含子组成[4]。5′端非编码区包括外显子IA，IB，IC，另外8个外显子(外显子Ⅱ—Ⅸ)编码VDR分子的结构部分。
VDR基因多态性
VDR基因多态性分别对应多个内切酶酶切位点，目前已发现VDR基因含有5个限制性内切酶片段长度多态性（RFLP）分别是：BsmI、ApaI、TaqI、FokI、Tru9I的酶切位点。BsmI、ApaI、TaqI、FokI四种内切酶多态性位点，一般用b、a、t、f表示存在这四种内切酶多态性位点，用B、A、T、F表示缺乏这四种内切酶位点的变异。
Tru9I多态性位点是2000年法国Ye等[5]首次发现并报道的，它位于第Ⅷ内含子末端，发生G/A改变的多态性位点。Tru9I多态性位点虽然不改变VDR的蛋白序列，但转录出VDR基因的mRNA3′末端区域可以影响mRNA的表达和稳定性，影响增强子对靶部位的亲和力。国外研究认为Tru9I多态性与I型糖尿病[6]、直结肠腺癌等疾病及骨密度[7]相关。最近国内张丽娅等[8]研究的结果是VDRTru9I多态性与男性BMD的关系尚不明确。因此VDRTru9I多态性与骨质疏松症发病机制的关系还应展开更深入的研究调查。FokI位点位于转录起始部位，是目前所了解的VDR基因多态性中惟一个改变氨基酸序列长度的位点[9]，可能会对骨代谢产生较大影响。BsmI和ApaI多态性位点位于VDR基因的第Ⅷ个内含子，其多态性不影响VDR的氨基酸序列。TaqI多态性位点位于第Ⅸ个外显子，TaqI多态性位点虽然在编码区上，但其多态性是由同义突变造成，也不会使VDR的氨基酸序列改变。
2VDR基因多态性与骨质疏松
VDR在体内的生物学作用主要是介导VitD的效应细胞作用，VDR基因多态性与骨质疏松的形成关系密切。
2.1VDR基因多态性与骨钙素水平
骨钙素(BGP)是由成熟的成骨细胞合成的一种非胶原骨蛋白，约占非胶原骨蛋白的25%。骨钙素是由成骨细胞分泌的特异蛋白质,是反应骨生成速率的最敏感指标，VDR和1，25(OH)2D3结合对许多靶基因包括骨钙素基因的转录有重要作用[10]。殷怀明[11]研究VDR基因多态性对儿童营养性佝偻病骨代谢的影响，结果表明VDRBsmI多态性与骨钙素有一定关联。VDR是已知最可能调节骨钙素的因素之一。
2.2VDR基因多态性与骨密度
骨密度通常指骨矿物质密度（bonemineraldensity,BMD）是一种描述骨特征和诊断骨质疏松的数量性状，被广泛认为是最重要的预测骨质疏松性骨折的危险因子。骨密度研究常以腰椎，股骨颈的BMD为主。研究表明，BMD遗传率50%～90%。VDR基因多态性与骨密度的关系是研究的最早也是最具有争议的热点之一。1994年Morrison等对高加索人进行了VDR基因多态性与BMD间关系的研究，结果bb基因型者比BB基因型者的BMD值可高出15%左右，表明VDR多态性与BMD间存在较强的关联[12]。此后，许多研究支持了Morrison的观点,认为VDR基因多态性与骨密度有关联。Dunda[13]等研究发现ApaI多态性是决定土耳其绝经后妇女腰椎BMD的重要遗传因素。Seremak-Mrozikiewicz[14]等对波兰妇女研究结果显示，含TaqI“T”等位基因的对应较高OP风险，而ApaI基因多态性似乎与OP不敏感。国内的韩昕等在对VDR基因FokI多态性与北京地区部分汉族男性骨密度的关系的研究中，表明北京地区汉族男性VDR基因FokI多态性与骨密度之间可能存在一定关联[15]。
然而，也有相反的结论。邢少姬等[16]对维生素D受体基因Fok1多态性与内蒙古地区汉族绝经后妇女骨密度的关系的研究中，发现中国内蒙古地区汉族绝经后妇女VDR基因Fok1多态性与骨密度无相关性。李生强等[17]对福州地区汉族老年男性VDR基因BsmI,ApaI及TaqI多态性分布及与骨密度的关系研究，表明VDR基因多态性与骨密度间没有关联。最近YoldemirT等[18]对130名土耳其健康的绝经后妇女和绝经前妇女的维VDR基因与BMD的关系进行了研究,结果表明VDR多态性与骨密度之间没有相关关系。
2.3VDR基因多态性与骨量
骨质疏松症重要的病理特点是全身骨量的减少。影响骨量的因素包括峰值骨量、骨丢失量和丢失速度。峰值骨量(peakbonemass，PBM)即人一生中成骨末期达到的最大骨量。其60%～80%是由遗传因素决定，20%～40%则是由环境因素如运动、钙摄入、生活方式等决定。MølgaardC等[19]研究丹麦女孩维生素D补充与骨代谢的关系发现VDR基因多态性对PBM有影响。骨丢失量和丢失速度则影响老年骨量变化。YasovanthiJ等[20]研究结果显示VDRFokI基因多态性与低骨量有关联，其中FokI“f”等位基因是骨质疏松症重要危险因素。反之，Andre’G等[21]的研究认为FokI、BsmI、ApaI和TaqI多态性与BMD和骨折风险无关。周波等[22]分别对60岁以上的100名汉族健康老年人作为调查对象,分析VDR基因启动子中Cdx-2结合位点多态性与骨密度、骨量丢失的关系，研究表明VDR基因启动子中Cdx-2结合位点基因型与髋部骨密度及骨量丢失无明显相关性。
综上所述，骨质疏松症相关基因的研究为临床早期筛选骨质疏松或骨折的高危人群提供遗传学证据[23]。其中VDR基因的研究最受关注，但其意义目前尚无明确的结论。这一方面可能与种族和人群间的差异有关[24]，另一方面可能是多基因调控的复杂性所致。骨质疏松症也存在其他基因的遗传因素[25-26]，研究已证实骨质疏松的发病机制中可能参与其中的基因包括雌激素受体基因、I型胶原基因等。因此，VDR基因多态性研究中应设计大样本的研究，尽可能排除环境混杂因素干扰，关注多种骨代谢相关基因间的相互影响，了解遗传异质性和基因连锁不平衡问题。这样才能深入了解遗传学变异引起骨质疏松的机制，并证实遗传因素与骨质疏松间的关系。
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