（1大竹县人民医院四川达州635000）（2达州市中心医院四川达州635100）
【摘要】目的：临床药师通过对依据PK/PD理论参与一例重症肺炎患者治疗方案调整分析，提高临床用药水平。方法：临床药师在参与一例重症肺炎患者的治疗过程中，依据抗菌药物的PK/PD理论，调整左氧氟沙星联用哌拉西林舒巴坦用法用量，达到了比较满意的治疗效果。结果：临床药师协助医生合理应用PK/PD理论制定抗菌药物的给药方案，可以提高抗感染药物的应用水平。结论：临床药师将PK/PD理论合理运用于临床，能够提高临床有效地控制感染水平。
【关键词】PK/PD；抗菌药物；临床药师；重症肺炎
【中图分类号】R563.1【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2018）03-0059-03
药物要发挥较好的治疗效果，必须在作用部位有适当的浓度。除给药剂量外，药物达到的浓度还取决于其吸收、分布、结合或在组织的局部蓄积，生物转化以及排泄等因素。自从Sheiner等提出PK/PD模型后[1-2]，以PK/PD为基础的抗菌药物给药方案设计在临床的治疗中越来越受到重视，通过将PK/PD的观点引入抗菌药物抗感染的治疗，能够使药物发挥其最优的抗菌效果，避免了细菌的耐药，促进了临床的合理用药。本文通过一例应用PK/PD理论设计的抗菌药物治疗病例，取得了良好的临床疗效，现报告如下。
1.病例资料及治疗经过
患者李某，男，27岁。因“发热4天，加重伴呼吸困难2天”于2016年4月1日入院。患者5天前受凉后出现发热，最高体温达39.8℃，伴畏寒及寒战，自服退热药后体温可下降。2日前再次发热，体温最高达40.8℃，伴恶寒，咳嗽，咳痰，痰为黄色粘痰。在当地卫生院给予对症治疗后病情无缓解而入我院。入院后查血常规示，WBC：19.98×109/L，N%：88.6%，CRP：165.00mg/L，T：39.3℃，R：30次/分，P：1O8次/分，BP：118/78mmHg，肺部CT显示双肺团片状影片状融合，双肺布满湿罗音。肝肾功能无异常。诊断：重症肺炎。首先送痰标本培养，然后给予患者哌拉西林舒巴坦4.5givgttq12h，抗感染治疗，4月3日患者T：39.1℃，在其寒颤时抽血培养，WBC：17.55×109/L，N%：87.5%，P：88次/分，R：25次/分，痰培养（-）。加左氧氟沙星氯化钠注射液0.2givgttq12h抗感染治疗，经过治疗患者体温和血象均有所下降（见表1）但仍然在高位波动，4月7日患者体温再次升高达40.4℃，血培养未检出致病菌，医生计划给予特殊级抗菌药物亚胺培南西司他丁进行治疗，请临床药师会诊，协助医生对抗菌药物治疗方案的调整。
2.临床药师会诊及建议
2.1临床药师会诊经过
患者入院后，体温一直在高位波动，痰培养与血培养均未找到病原菌，增加了治疗难度。医生结合我院所在地区的病原菌流行病学[3]及呼吸科常见的病原菌，考虑革兰阴性菌感染的可能性较大，遂经验采用哌拉西林舒巴坦加左氧氟沙星进行抗感染治疗。《热病》[4]等相关指南推荐，疑有需氧革兰阴性菌感染的住院肺炎患者，首选覆盖假单胞菌的β-内酰胺类加呼吸喹诺酮类或氨基糖苷类，若不用氟喹诺酮，加用阿奇霉素。哌拉西林舒巴坦联合左氧氟沙星符合指南推荐，哌拉西林的抗菌谱覆盖了假单胞菌，对于产酶的细菌，使用加酶抑制剂也具有优势。左氧氟沙星为呼吸喹诺酮类抗菌药物，其在肺部组织中浓度较高，对呼吸道非典型病原体亦有良好的抗菌活性。哌拉西林舒巴坦的用法用量为4.5givgttq12h，左氧氟沙星的用法用量为0.2givgttq12h，从PK/PD角度看，这两种药物用法均不符合药物代谢动力学，使得药物的抗菌能力大大减弱，达不到最佳的抗菌效果。故前期治疗方案抗菌药物品种选择合理，但用法用量存在一定问题。
2.2临床药师建议
哌拉西林舒巴坦为时间依赖性且半衰期较短的抗菌药物[5-6]，其抗菌作用的大小与在MIC值以上和细菌的接触时间密切相关，主要评价参数为T>MIC；左氧氟沙星为浓度依赖性抗菌药物[7-8]，其对细菌的抗菌作用主要取决于峰浓度，而与接触时间却不密切，评价杀菌作用的药动学参数主要是AUC/MIC和Cmax/MIC；该患者为青年男性，平时体健，肝肾功能正常。因此，临床药师建议，暂不调整抗菌药物的品种，根据PK/PD理论改变一下给药方式及用法用量。哌拉西林舒巴坦采用3givgttq8h，严格控制滴速，持续时间在3h以上，左氧氟沙星采用0.4givgttqd。同时密切观察患者凝血、肾脏功能以及是否出现相关药物不良反应，并建议行G试验，排除患者是否存在真菌感染的可能。
临床医生接受该建议，于4月8日开始采用哌拉西林舒巴坦3givgttq8h联用左氧氟沙星0.4givgttqd进行抗感染治疗。患者从4月10日起体温开始出现下降趋势，4月15日最高体温为38.4℃，WBC：10.01×109/L，CRP：5.0mg/L，R：20次/分，P：80次/分，听诊肺部无明显湿罗音。4月19日患者体温恢复正常在37.0℃左右波动，WBC：8.80×109/L，4月22日患者停抗菌药物，4月25日患者出院。出院时，患者肾功能正常，凝血时间稍微延长PT：16s（10.0～15.0），未出现其他药源性不良反应。
3.讨论
抗菌药物的疗效除了与其本身对细菌的抗菌活性外，还与给药方案的设计有密切关系。抗菌药物正确、合理的给药方案能够在治疗过程中达到事半功倍的效果。PK（pharmacokinetics）即药物代谢动力学，指体内药物浓度与时间的关系。PD（pharmacodynamics）即药物效应动力学，指体内药物浓度与作用效应强度的关系。PK/PD的理论就是把PK与PD结合起来研究药物剂量相对应的时间-浓度-效应的关系，通过这个关系可以反映出药物-人体-细菌之间的关系，进而可以推断出抗菌药物对细菌的作用。PK/PD的主要参数为：①T>MIC，即血药浓度大于MIC的持续时间；②AUC/MIC，即药时曲线下面积AUC与MIC的比值；③Cmax/MIC，即抗菌药物血药峰浓度Cmax与MIC的比值；④PAE，即抗菌后效应，抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，降到最小抑菌浓度（MIC）以下，或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖有抑制作用。根据PK/PD理论，抗菌药物主要可以分为以下3种，①浓度依赖性（伴有较长的持续杀菌效应）；②时间依赖性（无持续杀菌效应）；③时间依赖性（伴有中等的延长的持续杀菌效应）。
哌拉西林舒巴坦为我国自主研发的一种抗生素复方制剂，于2005年仅在中国上市[9]。该药代谢半衰期为1h左右，评价其疗效的药动学参数主要为T>MIC，属于时间依赖性的抗菌药物。一般来讲，青霉素类时间依赖性抗菌药物在感染部位浓度超过MIC的持续时间，即%T>MIC为50%～60%时能够取得良好的杀菌效果，但是药物浓度在MIC的4倍以上时，即使增加药物剂量其杀菌作用也不会增强，反而增加细菌耐药机会。该患者开始的治疗方案4.5givgttq12h，药物峰浓度是足够高的，但是由于药物本身半衰期较短，给药时间间隔又太长，传统给药方案滴注时间往往又较短（30min左右），其抗菌作用是有限的[10]，因此，治疗效果并不显著。经过临床药师会诊后，结合患者的实际情况采用了3givgttq8h延长静滴3h的治疗方案，增加了%T>MIC，达到了良好的治疗效果。值得注意的是，在采用这种治疗方案的时候要密切监测患者的肾功能及凝血水平，以免出现药源性的不良反应，患者出院时凝血时间稍微延长，和长时间使用哌拉西林舒巴坦是有一定关系的。
盐酸左氧氟沙星为典型的浓度依赖性抗菌药物，评价杀菌作用的药动学参数主要是AUC/MIC和Cmax/MIC，该比值大小与药物治疗感染的疗效、细菌清除率和防止细菌耐药性的产生有密切的关系。一般认为氟喹诺酮类抗菌药物的Cmax/MIC达8～10时，可以获得较好的临床疗效，并可以减少细菌的耐药性。有资料指出[11]，氟喹诺酮类治疗肺炎链球菌等引起的下呼吸道感染时，AUC/MIC达到25～63时可以获得良好的疗效，但如治疗严重革兰阴性杆菌感染时，AUC/MIC应为100～125和Cmax/MIC应大于8。在该例患者中，临床药师会诊前，临床医生采用左氧氟沙星0.2givgttq12h对患者进行抗感染治疗，这种给药方式使得左氧氟沙星的峰浓度大大减低，AUC/MIC与Cmax/MIC的比值均达不到有效的抗菌范围，患者的治疗效果并不明显。同时，需要注意的是，左氧氟沙星的不良反应和给药浓度有密切联系的，因此，在治疗期间需要密切监护患者是否出现相关不良反应，以便及时调整治疗方案。
临床药师将PK/PD的理论具体运用到临床实践当中，能够很好的协助临床医生优化抗感染的治疗方案，提高临床在严重感染患者中的抗感染治疗水平，避免细菌耐药的产生，进而促进合理用药。通过该病例也要求临床药师们要随时关注相关的最新知识，根据自己的专业知识参与用药方案的调整，真正做到融入临床治疗团队中，得到医生、护士、患者的认可。
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